基因療法再起風波——“她本來可以不死的”

互聯網上出現的哀悼喬妮·莫爾的圖片

 其樂融融的三口之家已不復存在  資料圖片

　　1990年，美國科學家安德森（William French Anderson）對一名患自身免疫疾病的4歲女孩進行了開創性的基因療法，至今這一被寄予很大希望的新方法已經經受了17年的風風雨雨。盡管基因療法取得了很多成果，但是近期一名美國病人的死亡又為這一技術蒙上陰影。這已不是基因療法的第一例死亡。

喬妮·莫爾之死
　　36歲的喬妮·莫爾(Jolee Mohr)與羅布·莫爾(Robb Mohr)結婚9年，有一個5歲的女兒托妮(Toree)，居住在伊利諾斯州的斯普林菲爾德。然而，這個家庭隨著喬妮的突然死亡而不幸解體。
　　喬妮很早就患了風濕性關節炎，尤其是右膝，關節僵硬、疼痛。為她治療關節炎的風濕病專家特拉普(Robert Trapp)推薦喬妮嘗試基因療法。喬妮的噩運從此開始。特拉普推薦的是西雅圖的目標遺傳公司(TGC，Targeted Genetics Corp )研發的一種藥物，稱為tgAAC94，這是用遺傳工程改造而攜帶了一種額外基因的病毒。把它注射進關節，就能源源不斷地產生一種能阻止關節炎性分子的蛋白質，治療關節炎。
　　2007年2月26日，喬妮第一次注射tgAAC94之后并沒有什么感覺。她以為用的是安慰劑。7月2日，喬妮去了特拉普的辦公室，后者為她量了體溫，37.6攝氏度，隨后為她作了第二次藥物注射。第二天，喬妮醒來感到周身不對勁，到了晚上她的體溫上升到38.5攝氏度。7月4日，喬妮是在高燒和嘔吐中度過的。喬妮的家庭醫生提醒她，問題可能出在特拉普為她注射的基因藥物。
　　喬妮的情況持續惡化，體溫上升至40攝氏度。她被送到急救室，檢查表明喬妮可能有感染，而且有肝損害的跡象。但喬妮還是被送回家中讓家庭醫生精心照料。喬妮的家庭醫生又給特拉普打電話詢問情況。后者說，他在TGC的培訓班上了解到，tgAAC94是安全的。
　　隨后喬妮的病情急轉直下，出現嚴重感染癥狀，家人不得不把她送到醫院。然而奇怪的是，用標準的細菌和病毒檢測方法卻呈陰性。此后，喬妮出現呼吸困難。醫生估計她的肝損害可能導致未來需要肝移植，便將其轉院到芝加哥大學醫院。7月24日，喬妮因全身廣泛性出血和肝臟衰竭而死亡。
　　究竟是什么原因使喬妮走上不歸路，不僅她的家人不明白，就連醫生現在也說不清楚。

治療關節炎的新思路
　　風濕性關節炎緣于體內的免疫系統攻擊關節，導致疼痛、炎癥和關節的退化。即使藥物治療，也有40%以上病人的少數關節會持續疼痛，難以治愈。這就促使研究人員研發更為有效的藥物，甚至用基因療法來治療。
　　啟示來自一種對風濕性關節炎比較有效的藥物恩利(Enbrel)，也稱為腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑(蛋白)。以前的研究發現，TNF對誘發風濕性關節炎有重要作用，因為它就是體內免疫系統的組成部分，在殺傷腫瘤細胞的同時也參與對關節的攻擊。恩利抗御風濕性關節炎的原理在于，它能與TNF結合，競爭性地抑制TNF同其受體的結合，而TNF只有同其受體結合才能產生攻擊關節的作用。因此恩利抑制TNF與其受體結合后，便降低TNF的活性，緩解風濕性關節炎。
　　盡管恩利和其他藥物治療風濕性關節炎有效，但它們并不能進入所有的關節，因此只能靠定期注射維持。于是，TGC利用一種遺傳工程改造的病毒——腺相關病毒(AAV)作為載體，把為TNF抑制蛋白編碼的一種基因轉入AAV中，可直接注射到關節中。攜帶了外源性基因的病毒進入關節后，能產生TNF抑制蛋白，等于送給病人一個持續不斷提供的TNF抑制蛋白的“定點倉庫”，從而長期有效地治療風濕性關節炎。這種藥物就是tgAAC94。
　　TGC承認，他們的試驗只是初步的，主要目的是試驗這種藥物是否安全。只有在安全性試驗完成后，才會進行臨床試驗。事故發生后，美國食品與藥物管理局(FDA)下令暫停這類治療風濕性關節炎的基因療法，并調查其他28項使用腺相關病毒的基因療法試驗。TGC也在忐忑不安地等待FDA的調查結果。美國國立衛生研究院(NIH)的重組DNA顧問委員會也將在9月中旬開會研究喬妮之死的原因。

問題出在哪里?
　　在尚不清楚確切原因的情況下，事故原因的主要可能性指向了TGC所使用的腺相關病毒。但是TGC的首席科學家卡特爾(Barrie Carter )指出，如果是病毒媒介的原因，公司將會非常震驚，因為自1992年以來，美國已經有五百多名病人接受了腺相關病毒試驗，都證明是安全的。
　　在對人進行試驗之前，tgAAC94已在小鼠身上做了試驗。NIH與TGC共同參與這一試驗的威爾(Sharon Wahl)說，在小鼠身上試驗產生的減少風濕性關節炎炎癥和抑制骨骼毀損的結果令人印象深刻。此后在靈長類身上所做的試驗也證明，這種基因療法是安全的。2003年，NIH的重組DNA顧問委員會批準了對人的安全試驗。
　　正如多數專家所指出的那樣，腺相關病毒是一種經過大量研究證實的比較安全的載體，是基因療法和遺傳工程常用的媒介。很多國家在生物醫學研究中都廣泛使用這種病毒來運載基因，輸送到人體和生物體中特定的器官和組織。例如，2000年我國上海第二軍醫大學的徐峰等人就在小鼠身上試驗用腺相關病毒載體進行基因轉移，結果證明，用腺相關病毒轉移目的基因至少在動物身上是安全的。
　　2005年秋，FDA批準在美國的20個地方進行多劑量的風濕性關節炎的基因療法試驗，招募了127名病人(其中有32人用的是安慰劑)，沒有人出現任何嚴重副作用。此后又有74人接受了第二次注射藥物試驗，其中就包括喬妮。
　　美國馬薩諸塞大學醫學院院長弗洛特(Terry Flotte)提出了一種可能。他認為既然TNF抑制蛋白可以抑制免疫系統，因此這種蛋白可能與喬妮的死亡有關，比如導致膿毒癥和細菌性感染。但是，卡特爾認為TNF抑制蛋白并不一定有問題，因為它在靈長類或人的血清中尚未檢測到，只出現在關節中。
　　哈佛醫學院的分子整形外科醫師伊萬斯(Christopher Evans)提出了另一種觀點。他認為癥結也許在于進行基因療法試驗的次數，比如喬妮比以前的病人多接受一次注射。這有可能讓病人對腺相關病毒變得更敏感，從而導致有害反應，而且這種情況以前就發生過。2004年，2名以腺相關病毒作為運載工具在肝部接受給藥的病人就產生了中度免疫反應。

多種倫理問題
　　除了技術原因，喬妮的死亡也導致種種醫療倫理問題。如果只采用傳統方法治療，而不參與基因療法試驗，喬妮就不會死亡。而喬妮參加試驗的動因首先在于為她治病的醫生特拉普的推薦，后者是FDA所批準的20名參與基因療法試驗的大夫之一。
　　特拉普于2007年2月12日邀請喬妮參加注射tgAAC94的基因療法試驗。他對喬妮說，試驗要兩次注射藥物，歷經好幾個月。第一次注射也許是真藥，也許是安慰劑，但第二次絕對是貨真價實的藥物。喬妮馬上痛快地在知情同意書上簽字，而特拉普則抽取了喬妮幾小管血樣供研究使用。特拉普說，他全面地向喬妮解釋了試驗的危險性。
　　然而，臨床研究的兩個基本倫理原則在這里被違反了：一是知情同意書是要讓病人帶回家中閱讀并讓病人仔細考慮，而不能在第一次看完協議就簽字;二是當病人的大夫是一項研究的主要研究者時，應當由他人提出建議，即應該遵守回避原則。而特拉普是這項基因療法試驗的主要參與者，且他每推薦一個受試者可以從TGC獲得報酬。
　　斯坦福大學法律和生物科學中心主任格里利(Hank Greely)指出，“病人也許會認為，不管怎樣，如果我的大夫做這項研究，那就必然對我有好處。這就難以關注知情同意書中的話語?！?BR>　　TGC則極力為他們的研究辯解。當然，公司首席執行官帕克(Stewart Parker)對喬妮的死亡表示同情。他說，這是一個可怕的悲劇，并為此感到悲傷。他們知道這種治療有風險，并且采取了各種措施，比如在知情同意書中有提醒。的確，在喬妮簽字的一份有15頁的知情同意書上含有警告:“(治療)可能有未知的副作用”，包括“罕見的情況，死亡”。
　　美國賓夕法尼亞大學醫學實驗倫理學專家莫雷諾(Jonathan Moreno)指出，TGC出具的知情同意書對藥物潛在的危險用了太多的技術性語言，但解釋太少。當然，在一長串描述TGC的藥物是如何有幫助之后，一行陳述也很醒目:“我們并不期望您從參與這次研究中獲得任何直接的療效?！蹦字Z指出，即使是有充裕時間的聰明人，也難以弄清他們討論的是什么。

還處于初級階段
　　喬妮不是第一位死于基因療法的病人。1999年9月，美國亞利桑那州高中生蓋辛格因患鳥氨酸氨甲?；D移酶（OTC）部分缺陷癥到賓夕法尼亞大學接受基因治療而死亡。FDA的調查稱，患者因免疫系統對介導外源性基因的病毒起嚴重反應而死亡。也許蓋辛格之死與喬妮之死有很大的相似性。
　　喬妮之死不僅涉及上述種種倫理問題，可能也涉及基因療法的另一個基本倫理——最后安全原則?；虔煼ìF在還不成熟，因此不是無法治療的疾病，如癌癥、艾滋病等，是不宜用基因療法來試驗的。但是，對風濕性關節炎的基因療法試驗卻違背了這個原則。也許，研究人員的步子邁得大了些，心情急迫了些。TGC也承認，這是第一次在并非威脅生命的疾病中出現病人死亡。
　　但是，喬妮的死亡背后還有不可低估的商業因素。風濕性關節炎是一種慢性病，也是常見病，有著廣泛的市場。僅在美國每年就有30億美元用于該病的治療，于是TGC瞄準這個市場開發出tgAAC94，并希望及早推向市場。
　　另一方面，盡管有大量研究證明，用腺相關病毒作基因療法的載體是安全的，但早在2000年，NIH前主任瓦姆斯（Vamus）就透露，在美國共發生691例利用腺相關病毒進行基因治療試驗的嚴重事件，但向NIH匯報的只有39例。
　　當然，有關基因療法的成果并不會因此次悲劇而一筆抹殺。迄今為止，基因療法已經治愈20名有嚴重聯合免疫缺陷綜合征的兒童。同時，這種療法在治療癌癥、艾滋病方面也閃耀著誘人的光芒，但是正如美國基因療法協會主席、血液病專家尼休斯(Arthur Nienhuis)所指出的，基因療法還處于非常初級的階段。