癌癥免疫療法：監管停滯，業務瘋狂國外謹慎 國內盛行

一項從未得到任何官方有效性和安全性認可的癌癥免疫細胞療法，卻幾乎在全國的三甲醫院遍地開花。衛計委稱，這項審批工作是停滯的。而食藥總局答復，早已不歸該局管理。而在美國，這項技術早已更新升級。

這一領域的不少專家擔憂，行業亂象甫一曝光，就會被全國叫停。他們希望這一療法能盡快進入有序的規范之中。

這是一種全國幾乎所有三甲醫院都在開展的癌癥療法，并進入地方醫保報銷序列。2013年，它被列為美國《科學》雜志年度十大科學突破榜首。

這亦是一項收費昂貴的療法，每次動輒數萬元，也被認為是繼基因檢測之后，中國醫療領域的下一個萬億市場。

然而，這又是一項從未得到任何官方有效性和安全性認可的療法，在西方發達國家，中國流行的技術已被淘汰，正在臨床試驗更先進的技術。

癌癥免疫細胞療法自進入國家監管部門視野之后的十余年間，幾經波折，目前依然處于監管盲區。2014年9月1日，南方周末記者向衛計委醫政醫管局求證，答復是，現在這種療法的審批工作是停滯的。而食藥總局的答復是，這項工作早已不歸該局管理。

多年來，不少專家不斷在呼吁政府部門重視這一癌癥療法，希望這項治療能在規范下有序運行，但收效甚微。

最近，問題的真正暴露源于一封曝光信。

“小醫生曝光行業黑幕”

“這就是謀財不害命。”醫生賈一再也忍不住了，他在微博及網站上公開曝光了近年來火熱的“癌癥免疫細胞療法”的內幕。他是一家三甲腫瘤醫院的醫生。

據其文章稱，癌癥免疫細胞療法被宣稱為除了手術、化療、放療之外，癌癥的第四類治療技術。治療過程并不復雜，醫生通過抽取患者的免疫細胞，在體外擴增和加工，并重新輸回患者體內，從而達到提高患者免疫能力，抑制或預防腫瘤生長的目的。一類為抗原非特異性淋巴細胞治療，只能單純擴增細胞數量。另一類是不僅擴增免疫細胞的數量，并且進行加工修飾，如負載抗原、基因工程重組等。在我國，臨床應用的主要是第一類。

癌癥的威脅與日俱增。根據全國腫瘤登記中心發布的2012年報顯示，每年新發癌癥病例約為312萬例，每年因癌癥死亡的人數為270萬例。全國每分鐘有6人被確診為癌癥。

在賈一看來，免疫細胞療法在全世界都僅是臨床研究，我國卻遍地開花。這和國外小心謹慎、不斷試驗求證的情形截然相反。幾乎所有的三甲醫院都可以開展，各大醫院的生物治療中心都會有翔實介紹，搜索“細胞免疫治療”，百度會出現22000000個相關結果。

據賈一介紹，臨床上，一些患者迷信“神奇療法”、“低毒”、“天然”的概念，一些傳統治療手段仍然有效的病人，也會被介紹去做癌癥免疫細胞療法。而整個過程花費不菲，低者五六萬元，高則十幾萬元。但是，目前沒有任何科學家敢承諾有延緩腫瘤復發、消除腫瘤的療效。

“根據《醫療技術臨床應用管理辦法》，衛計委在批準開展癌癥免疫療法之前，必須組織臨床試驗、倫理審查。但衛計委從沒組織過，就把其歸為允許開展臨床應用的第三類醫療技術，涉嫌違法行政。”賈一懷疑。

為此，2014年8月18日，賈一向國家衛生和計劃生育委員會（以下簡稱衛計委）提交了公開申請書，要求公開兩項內容：衛生部允許開展癌癥免疫療法的醫療機構名錄、衛生部組織對癌癥免疫療法進行臨床試驗的數據及研究結論、倫理審查的相關文件。

一周后，衛計委正式回函：“尚無經我委批準開展自體免疫細胞治療技術的醫療機構，我委也未組織開展自體免疫細胞治療技術相關的臨床試驗。”

“這說明所有國內免疫療法都是非法的，包括該療法的臨床試驗也通通非法。”賈一說。

“前店后廠，自產自銷”

南方周末記者采訪發現，幾乎所有受訪的醫生都知道免疫療法的困境，也都受制于此。

“國家管理混亂，沒有政策引導。到底什么樣的單位可以用？什么樣的病人可以用？醫院都不知道。”專攻免疫治療十多年的中山大學腫瘤醫院生物治療中心副主任張曉實毫不諱言。他所在的醫院每年有5000例次的細胞免疫治療案例。

在醫學界看來，傳統的三甲腫瘤醫院的診療程序較為嚴格，他們會采用GMP標準（藥品生產質量管理規范）的操作間，并根據患者的腫瘤類型和病情進行推薦，主要起輔助治療作用。“我們主要是用于術后的鞏固治療，是在完成過國際上公認的手術治療，放、化療之后再用的。”張曉實把這喻為“打掃戰場”。

但由于國家沒有規范和標準，各家醫院對這項治療的適應證、治療范圍、治療程序的規定都很混亂，一些醫院存在明顯夸大宣傳的情形。

單看宣傳廣告，有的醫院“榮獲美國FDA認證”、“CCTV頭條重點報道”，有的將CCTV《科技之光》欄目的專訪放在頁面正中央。這些網頁上還充斥著“腫瘤治療新傳奇”、“破腫瘤不治之說”、“里程碑式的癌癥治療方式”等令人振奮的字眼。

隨后，南方周末記者以患者家屬的名義向8家醫院咨詢了這類療法的有效性。其中，武警總醫院表示，他們的治療效果非常不錯，僅肝癌就可以延長1-3年壽命，治療后肉眼可見的瘤體明顯縮小。武警第二醫院則稱，他們延長患者3-5年生存期的成功率是79.914%。而治療費用一次在1.2萬-3萬元不等。至于做幾個療程，則要視患者病情而定，一般在4-8個療程。

市場無疑是巨大的。張曉實給南方周末記者算了這樣一筆賬：以中山大學腫瘤醫院為例，年均治療5000例次，保守估計全廣州市2萬例次。假設免疫細胞治療集中在省會城市，再加上全國地級市，每年全國至少有120萬次免疫細胞治療。按較低價格每次1.2萬元計，全國市場至少150億元，醫保至少付出100億元。“細胞免疫治療是繼基因檢測的下一個萬億市場。”瑞銀證券日前的一篇報告認為。

一些學者也卷入其中。“商業因素介入太多，我非常反對這一點。”一位專家質疑。

據受訪醫生反映，一些患者感受到切實的療效，但我國沒有任何一家醫療機構能夠拿出明確的有效性及安全性數據。有學者表示，國際認可這類治療方法的有效率只有5%-10%。北京腫瘤醫院院長季加孚則明確表示，生物治療目前尚沒有切實的醫學證據，還是一種研究性質的治療手段。

“目前免疫細胞制備均是小作坊，前店后廠，自產自銷，難以確定準入資格，難以監管產品質量，難以定價。”在張曉實看來，目前各家醫院的質量控制全憑自覺。

歷史沉浮，管了又放

免疫細胞療法的困境與政府監管缺位直接相關。

短短十年間，就曾有四年是管理真空期——沒有部門表示對此負責，也沒有一家醫療機構的試驗申請通過審核。

早在1992年，北京大學人民醫院等就開始了早期的免疫細胞治療。但直到2003年，當時的國家食品藥品監督管理局（以下簡稱食藥監局）才發布《人體細胞治療研究和制劑質量控制技術指導原則》，首次將免疫細胞制品列入監管范圍。

“體細胞制劑應該是按藥品管理，但也有別于經典的藥品，審批需要專門的辦法。”中國醫學科學院腫瘤研究所免疫室主任張叔人說。他是該政策的起草者之一。

隨后，全國有五家醫院具備了臨床試驗資質，參與臨床的患者都是免費治療。

“這是監管最好的時期。”北大人民醫院最早做免疫治療的一名醫生回憶。

好景不長。2005年之后，食藥監局人事地震，原局長鄭筱萸以受賄罪被判處死刑。中國藥品生物制品檢定所原副所長王國榮等相繼被捕。至此，藥監局不再受理生物療法的審批，細胞治療管理出現真空狀態，新項目申報無門。

“當時我們都到二期臨床了。低危型急性白血病，用化療起效的是50%，加免疫的效果能到80%，高危型也能到70%。”上述組織試驗的醫生說。其他幾家原本在正常渠道上進入一期、二期臨床試驗的醫院也都無法繼續。

更大的轉折隨即到來。2005年12月，衛生部（現為國家衛計委）辦公廳給黑龍江省衛生廳的263號文件批示：腫瘤免疫復蘇療法的體外細胞培養這類移植免疫技術屬于臨床技術。

這實際上代表著，免疫治療戲劇性地從食藥監部門轉為了衛生部門管轄范圍。有學者猜測，衛生部門希望借此擴權。

但2005年到2009年，衛生部沒有出臺任何實際管理辦法。在這期間，各大醫院開展免疫細胞治療的數目激增，大多抱著“法不禁止即可為”的態度。一些生物公司也參與進來。

“那時候光是廣州就有幾十家機構在做，有的醫院會把項目外包給一些生物公司，運輸中極有可能出現污染。最擔心的是小醫院在做。”廣州復大腫瘤醫院生物治療中心主任陳繼冰說，并不是所有的腫瘤病人都適合。

是藥品，還是醫療技術？

2009年，是頗為關鍵的一年。

這一年，衛生部制定印發《醫療技術臨床應用管理辦法》，自體免疫細胞治療技術被衛生部列為首批允許臨床應用的第三類醫療技術，將細胞治療重新納入監管體系，但這也被認為是進一步滑向管理混亂的助推器。

盡管當時衛生部要求醫療機構進行申報，并設立了五個有資質受理免疫細胞療法的申報單位，但大量機構提交材料后，沒有一家得到批復，再后來新的申報也不再接受。這和賈一得到的答復完全相同。

而另一方面，開展這些療法的機構開始猛增。據張曉實介紹，到衛生部門備案的醫療機構已有三千多家。地方政府在默許的情況下支持醫院開展這類診療，一個佐證是，相當多省市都將這項治療納入醫保報銷的范圍，報銷比例高達80%-90%，物價部門也都規定了指導價。

更有意思的是，2009年，五家有審核資質的單位分別是中國醫學科學院、中華醫學會、中國醫院協會、中華醫師協會、中華口腔醫學會。之后中國醫學科學院退出，剩下四家機構的審核資質均已在2013年5月底到期，而國家衛計委并未就此公布新名單。

2014年9月1日，南方周末記者向衛計委醫政醫管局求證時，質量處的工作人員很無奈：“現在這項工作是停滯狀態，連申報也不接受了，之前有資質的機構也不能接受了。什么時候再下發文件，還沒定。”

而食藥總局藥品審評中心的答復是，“這項工作早已不歸我們管了”。

衛生部為何在接手這項工作后又戛然而止？“一開始覺得是好事，想接手，但脫離了藥監局的流程根本管不好。”張叔人猜測衛生部可能是因為無法證明安全有效性，不敢貿然批復。

據他回憶，當時最大的問題是，衛生部門將免疫細胞治療和骨髓移植混為一談，不按照藥品管理，而按照骨髓移植管理（藥品歸屬藥監系統，骨髓移植則是衛生系統）。

“我認為不論是叫做藥物還是技術，只要在體外進行培養，就要使用培養基、細胞因子等，就需要GMP車間，需要有標準操作程序和產品的質控，這些和制藥沒什么兩樣，但與普通的骨髓移植是明顯不同。”張叔人認為這是造成管理混亂的原因之一。

因此，衛生部組織過數次專家會議，希望專家出謀劃策。專家們的爭論焦點始終在于，究竟應該按照藥品還是技術管理。如果按藥品模式，則管理部門應是食藥監部門。

“兩部委都不想管”

一個多月前，食藥監局和衛計委再度聯合專家，針對免疫細胞治療的監管問題開會討論。

國際上主流的觀點是，無論何種治療方式，都可以而且必須通過共三期臨床試驗，證明有效且毒性小，管理部門才能批準，而不同的腫瘤需要不同的臨床試驗。但如果按照藥品來開發，平均投資周期可能要超過10年，而投資額度則至少高達數億元。

因此反對者認為，免疫細胞治療個體性極強，有效性不能以簡單的循證醫學方法認定，不能因為沒有試驗數據就不開展，重視免疫療法恰恰是彌補以往癌癥治療簡單地以TNM分期為判斷標準（T代表了原發腫瘤本身的情況，N代表引流淋巴結的受侵，M代表遠處轉移，并沒有評估患者自身的免疫情況）。而TNM分期恰恰是循證醫學的結晶。這些反對者似乎認為癌癥免疫療法安全性、有效性的驗證，可以完全不同于化療、放療、手術，游走于國際主流醫學之外。

“一些專家建議按照技術管理，這樣就不用大規模的臨床試驗了，這也是因為這類技術不像新藥研發，企業會投入大量資金組織臨床試驗。”張曉實說。

“免疫治療臨床觀察的模式和體系，是一個非常艱難的過程。我們已經比國際上差很多了。”南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心主任劉寶瑞理解目前臨床試驗開展的難度，但不希望看到國家一管就死一放就亂的結果。一個先例是，媒體曝光后，衛生部立即停止了全部的干細胞治療和臨床試驗。

“兩部委都不想管。機構改革之后，他們自己都沒理清楚責任和權力呢，會開了又不了了之。”一位參會專家說。

科學家們提出過不少解決方法。張曉實就認為，參考輸血管理模式，主要問題會迎刃而解。在將來，國家制定免疫細胞治療的適應證；藥監負責檢查血站細胞制備車間的軟硬件管理；有資質的醫師提出免疫細胞治療申請；中心血站審核適應證是否恰當；在醫院采集患者血液，送中心血站制備免疫細胞，再送回醫院輸注患者。申請醫師負責管理細胞輸注過程和管理副反應。

2009年，曾益新院士聯合中山大學附屬腫瘤醫院、天津腫瘤醫院、北京302醫院和中國科技大學四家單位，從四個環節開展了標準研究和制定，包括細胞制備環節、細胞培養功能環節、細胞回收環節和細胞回收后的臨床評估。2013年底，項目結題并提交給衛計委。但至今未有下文。

就這樣，一項始終沒有認定安全性和有效性的療法在部門爭議中游走于灰色地帶。

有效性低，早被美國淘汰

管理混亂也在一定程度上拖延了中國學者科研進步的腳步。

面對中國遭遇的困境和矛盾，一些專家認為美國也因為這些困難暫停了免疫細胞治療，所以FDA沒有通過任何細胞免疫療法。

事實上，南方周末記者在采訪中發現，美國不僅并沒有停止免疫細胞治療，而是早已走上了更為前沿的研究領域。學者們都認可的是，在腫瘤免疫治療的領域，中美差距至少有5-10年。

“美國對免疫細胞治療的研究的歷史已有十幾二十年，包括用DC細胞的免疫治療，結果是臨床大多無效，唯一通過FDA批準的是用于治療晚期前列腺癌，臨床實驗表明這項治療可以延長患者生命四個月。”美國安德森癌癥中心武向衛教授告訴南方周末記者。

“中國現在用的細胞治療很快就會被淘汰。”周鵬輝說，他曾在哈佛醫學院研究生物治療多年。據他介紹，美國多年前也在進行這類細胞治療，因為試驗效果不佳，并沒有繼續研究，已經轉向了免疫細胞的特異性、單克隆抗體和腫瘤疫苗研究，而不是對免疫細胞數量的簡單擴增，并取得了重大突破。

“美國是否淘汰并不重要，如果淘汰的東西仍然有效，并且如實告訴病人，那醫患關系就不至于破裂。我最擔心的是，十分的東西硬說是六十分甚至九十分，還狡辯說有效性無法量化，那醫患關系就真的岌岌可危了。”一位不愿具名的美國著名醫學院癌癥研究教授評價道。

在他看來DC-CIK組合（國內市場上流行的一種細胞免疫療法技術）似乎是中國特色的概念，其市場合理性已經受到了新技術的顛覆。他查閱了中國有關這項技術僅有的幾篇論文，發現數據只能支持“延長疾病無復發兩周”。“等于沒效果。這個世界上沒有無標準的腫瘤治療方法，好的治療一定會有數據支撐，只有無標準的行為。”他強調。

（文中賈一為化名）