試藥者 | 希望的獵手

有多少“神藥”，就會有多少幻滅。但只要還有藥可試，便稱得上幸運。晚期癌癥患者的字典里，幾乎沒了“風險”二字。為一線生機走上鋼絲，就注定不能回頭。無論結果是悲是喜，他們用身體寫下的數據，都會成為生命的禮物

“如果沒有你們，我的命早就沒了”

早上7點，一陣猛咳后，知秋從出租屋床上爬了起來。前兩天晨起咳嗽出了點血，好在今天沒有。他想了想，要不要在隨訪時把這件事告訴醫生。胸悶氣促還是老樣子，以至于和人說話都要憋著一口氣說完。一路走到旁邊腫瘤醫院，普通人五分鐘就夠了，他卻弓著背，捂著胸口，走走停停。

在滑膜肉瘤病友圈，40歲算得上“歲數大的”。這一罕見癌癥因“魏則西事件”而聞名。知秋隨身帶著血氧儀，手指一夾，儀表盤顯示血氧飽和度92%——低于94%就要輸氧了。“腫瘤病人平?？床怀鰜?，看出來的話就是倒計時，以月、日來計的壽命。別看我現在這樣，如果放棄治療，腫瘤晚期進展之快，很可能幾個月就要人命。你要是看我的片子，肺部轉移的結節像天女散花一樣，好的地方還不如壞的地方多，很難了……”

7月的上海早晨，已形同蒸籠，細密的汗珠從他額頭沁出，語氣卻格外平靜。短袖衫遮蓋著右手臂下的PICC置管（外周穿刺置入中心靜脈導管），因為出汗有點感染，是時候換膜了。

半年前他在老家山東打完了一個療程六次化療，不想再繼續，“真是打吐了，沒有質量的生存，多活半年也是受罪。沒打過化療的人，哪怕是伺候腫瘤患者的家屬，不是自己親身經歷，根本想象不到那種惡心，水都喝不進去。千萬不要問我愛吃什么，一說吃就反胃?；煏r候吃的東西，回頭就傷了，再也不想碰了。”

知秋很清楚，一線化療對他仍然有效，再算上二線用藥，如果能控制疾病不進展，那么最好的結果是撐半年，過了明年春節。但他很早就是免疫療法的信徒，寧愿博一個治愈的機會。哪怕他心里明白，自己恐怕不屬于“腫瘤免疫敏感”的那類幸運兒。

去年11月，知秋“奔著PD-1項目”，將病例資料交到了一期臨床試驗中心。今年7月，他正式入組，打下第一針國產PD-1注射液。臨床試驗一般分一期二期三期，他仔細盤算過利弊：PD-1三期臨床適應癥一般都從大癌種做起，即使大公司選擇肉瘤這樣的小癌種，也只能算錦上添花，受試者競爭極為激烈，篩選標準也更嚴苛。

他參與的這個項目，申辦方是小型創業公司，一期試驗風險更大也是顯然的。但對他來說，一期試驗面向所有晚期實體瘤，入組相對容易。更重要的是晚期癌癥呈加速度進展，他等不起，再拖下去，PD-1起效率就更低了。

王常玉是很早參與腫瘤免疫藥物研發的科學家，全球首個上市的PD-1抑制劑Nivolumab由他主導研發。他同意知秋的判斷，“腫瘤免疫的藥，黑色素瘤一定是首選（適應癥），因為黑色素瘤對腫瘤免疫藥物的反應從過去來看是比較高的。一般都會去選這類適應癥，所以當時我們選了黑色素瘤、肺癌、腎癌，這三個是推進得最早最快的。”不過，癌種也有國別，“美國肝癌人數很少，所以早期上臨床時公司基本都不會考慮肝癌。”

PD-1抑制劑的早期臨床表現，使之成為患者們眼中的“神藥”。2014年底，美國食品藥監管理局（FDA）連續批準兩個PD-1單抗藥物上市，分別是百時美施貴寶公司的Nivolumab（商品名：OPDivo）和默克公司的Pembrolizumab（商品名：Keytruda），病友稱之為O藥和K藥，此后陸續被批準的適應癥還包括：胃癌、膀胱癌、肝癌、頭頸癌、淋巴癌。

手術切除病灶，用化療毒死癌細胞，或者放療燒死癌細胞，都是癌癥治療的傳統方式。1990年代后興起的靶向藥，則針對特定的基因變異引發的癌癥，只殺死癌細胞，而不殺傷正常細胞。但由于腫瘤有非常多的變異，往往幾個月或一兩年，患者就會其產生耐藥性。

免疫療法是攻克癌癥的最新希望。人體免疫細胞，原本可以識別變異的癌細胞。當T細胞上的PD-1分子與腫瘤細胞表面的PD-L1配體結合時，就形成了免疫檢查點抑制性通路，腫瘤細胞能逃脫免疫系統的殺傷。PD-1和CTLA-4就是兩種常見的免疫檢查點抑制劑。

王常玉回憶，最初研發這兩種腫瘤免疫藥物時走了不少彎路。過去腫瘤臨床試驗的終點指標是PFS（progression-free survival，無進展生存期）和ORR（objective response rate，客觀緩解率）由此判定藥物對癌細胞的殺傷力。但免疫抑制劑的原理不同，通過免疫細胞殺死癌細胞，有一個滯后過程。“01、02年開始上臨床的時候，還是用過去的那種方法，三個月看有沒有效，最多半年，沒有效，這個藥就沒戲了。”

臨床試驗因結果不理想，王常玉所在的Medarex公司被迫賣給百時美施貴寶。但兩年、三年、四年過去，他們發現竟然有些患者一直都活得好好的。“腫瘤免疫一旦有效的話，基本上這些患者就相當于長期治愈了。”王常玉說，最早臨床試驗黑色素瘤，過去90%以上活不過一年，但現在20%的患者能活三到五年以上。

回過頭看，需要修改的是終點指標，如今OS（overall survival，總生存期）已是腫瘤免疫臨床試驗的最佳終點。“生存期短期看不出來，至少要一兩年以上（跟蹤），花費就會很多，當時公司一般不愿意做這個指標，而PFS和ORR基本上三個月半年左右就夠了?，F在腫瘤免疫藥基本上都會用生存期做最后的標準。”王常玉說。

原中國醫學科學院腫瘤醫院GCP（藥物臨床試驗質量管理規范）中心辦公室主任李樹婷，也遇到過類似激動人心的故事。2007年，醫院與惠氏公司建立了早期研發中心，開展多項國際多中心I期試驗。其中一個新藥代號HIK272，是用于治療晚期乳腺癌的小分子靶向藥物。入組的十幾名晚期乳腺癌患者，服藥兩個周期后大部分患者腫瘤得到控制，經過一段時間治療后，約80%患者腫瘤縮小。“所有人都興奮極了，每天口服一次，連續服用，這么多患者得到了緩解，這不是夢吧？”

然而，這個藥因為研發商幾次轉賣，臨床試驗做了十年，今年才上市，“中途國外藥廠不相信中國還有患者仍在生存，特意派人來稽查數據，結果發現這些人真的生活得很好。”李樹婷記得，有位韓老太太，乳腺癌肝轉移，2007年服藥以來腫瘤沒有進展，每次來復查取藥，她都會激動地說，“如果沒有你們，我的命早就沒了！”

每隔三周，知秋就會坐動車到上海試藥，并接受隨訪評估。一期臨床中心長長的走廊，泛著些微綠光。走進寬敞的接待臺，只見墻面標志下寫著一行小字：The cure starts here.（治愈從這里開始。）

北京，一位癌癥患者的家屬坐在病房外的樓梯上等候

“總覺得可能奇跡會發生在自己身上”

在臨床獲益與不獲益的天平兩端，有一個未知的砝碼：不良反應。它們既是參與試驗必須簽署的《知情同意書》中的重要一章，也是隨訪中密切觀察的對象，一旦發生將作為“嚴重不良事件”記錄在冊，最終寫進上市藥物的說明書。每一位曾經的受試者，都可能化作概率計算中小數點后的一位數。

“一般來講，腫瘤免疫藥的副作用都是免疫力提高引起的自身免疫反應，比如說腸炎、肝炎、皮炎這一類，是比較普遍的。”王常玉說，研發Ipilimumab時，出現過比較嚴重的腸炎副作用，百分之十幾的患者都要進急救室去。后來研發Nivolumab，公司做了充足的準備，沒想到還是出現了前所未有的狀況，“當時我們臨床上了幾十個患者，一下子死了三個，都是因為肺炎死亡，相當于打了個措手不及。”

原來，這是免疫細胞大量侵入肺部引起的免疫性肺炎。“過去我們會注意患者會不會拉稀，查一查肝功，就是沒想到有肺炎，要拍胸片，發病很急又不知道怎么控制，患者就過世了。到現在PD-1最重要的就是一定要看胸液，一有肺炎癥狀，馬上停藥馬上處理。從此以后，PD-1治療了幾十萬患者，很少出現肺炎死亡了，這也是我們臨床一個很大的經驗教訓。”

“和其他藥相比，抗癌藥有一個比較占