肺癌生存率可提高三四倍？傳說中的“神藥”PD-1，到底能治愈多少癌癥患者？

圖蟲創意/圖

最著名的PD-1藥物之一“K”藥Keytruda帕博利珠單抗，最近在2019美國臨床腫瘤學年會（ASCO）上發布了其用于晚期非小細胞肺癌的5年生存數據：23.2%。

這個數據的意義在于，這是K藥最早開始的臨床試驗，對患者的隨訪時間也最長，意味著它是目前使用K藥治療時間最長的患者生存數據。

據默沙東，這個數據來自KEYNOTE-001臨床試驗，是KEYNOTE系列的首個研究。

該研究入組的類型為非小細胞肺癌（NSCLC）患者，NSCLC也是肺癌發病的主要類型，占全部肺癌患者的85%。在這項研究中，初治患者（n=101）使用帕博利珠單抗作為一線治療的5年總生存率（OS）為23.2%，經治患者（n=449）使用帕博利珠單抗作為后線治療的5年OS為15.5%。

所以，這個“5年總生存率（OS）23.2%”是什么意思？是指23.2%的肺癌患者可以被PD-1治愈嗎？

有效提高生存率

首先，這個數據顯示，PD-1治療大幅提升了肺癌患者的生存率。

肺癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤，“過去美國晚期非小細胞肺癌患者的5年生存率約為5％，”加州大學洛杉磯分校瓊森綜合癌癥中心醫學副教授Edward B. Garon博士介紹，“看到KEYNOTE-001研究證實帕博利珠單抗用于初治患者的5年OS達23.2％，經治患者達15.5％，作為一名醫生是深受鼓舞的?！?/p>

也就是說，因為使用了PD-1治療，肺癌的生存率提高了三到四倍。

還有一些具體的數據：初治患者中的客觀緩解率（ORR）為41.6％，經治患者中則為22.9％。初治和經治患者的中位緩解持續時間（DOR）分別為16.8個月和38.9個月。

在60例接受K藥治療兩年或兩年以上的患者中，初治患者的5年OS為78.6%，經治患者為75.8%；初治和經治患者的ORR分別為86%和91%。

除了有效性，K藥的安全性數據為：所有級別的治療相關不良事件發生率為71%（n=388），3~5級TRAEs的發生率為13%（n=69）。17%（n=92）的患者報告了免疫相關不良事件，其中最常見的是甲狀腺功能減退癥，其次是肺炎、甲亢和皮膚毒性。

另外，K藥聯合化療組中，有2例患者死于免疫相關不良事件和輸液反應。

目前，K藥在國內獲批的適應癥為黑色素瘤和肺癌[注1]。

能被“治愈”的患者比例？

PD-1有效，但依舊不是神藥。

那到底有多少癌癥病人能夠從PD-1中獲益？百濟神州高級副總裁，全球研究、臨床運營及生物統計暨亞太臨床開發負責人汪來博士此前在接受21新健康采訪時，解答了這個問題。

21新健康：PD-1或PD-L1在所有腫瘤病人應答率只有20%~30%，這個數據要怎么理解？

汪來：每個瘤種（癌種）不一樣。

先強調一下應答率的概念。在PD-1的臨床試驗中，如果看它的生存曲線，一般是按100%起始——試驗剛開始的時候，100%患者都活著；隨著時間過去，有些病人因為病情發展等原因去世了。所以生存曲線是指這些人群中，從一開始慢慢到最后的狀態。

在PD-1藥物使用中，你會發現，它的應答率到最后有一個平臺期，下降到一定數值之后，不再下降了，意味著它可能從100%最后下降到20%，這個20%就是應答率。這20%的患者最后當然也會生老病死，并不是有了這個藥就不會過世，只是他最后不是因為腫瘤去世的。

在不同瘤種中，黑色素瘤的應答率數值可能在30%-40%之間，是目前為止在實體腫瘤當中效果最好的。對于MSI-H（微衛星高度不穩定，某種腫瘤檢測結果類型）的患者可能也會到40%左右。肺癌應答率可能在15%-20%之間，而對于有一些瘤種，比如胃癌，可能只有10%甚至更低一點。

所以每一個瘤種里，真正意義上最后被PD-1治愈的病人，概率不太一樣。我喜歡用治愈這個概念，我認為治愈就是指長期有效，比如患者已經活了5年、10年還繼續能夠活下去，不能說永遠不復發，但是如果對PD-1長期有效的話，患者就能持續生存很長時間。

21新健康：所以PD-1帶來的最大希望就是應答率？

汪來：其實最吸引人的就是這一點，雖然應答率現在還比較低，但我們努力讓這個數值變得越來越高，現在有些瘤種在20%，有些瘤種在30%。我們希望把這個應答率往上移變成50%，以后慢慢提高到100%，這是最終目標，希望所有患者都能實現長期生存，不會因為癌癥原因去世。

哪些癌癥有希望？

除默沙東之外，幾乎所有PD-1企業都在本次ASCO上公布了新的試驗進展。通過這些數據，我們可以看到一些未來有治愈希望的瘤種和方向，從血液瘤到各種實體瘤（如肺癌、肝癌、胃癌等）都有不少研發管線。

6月3日，百時美施貴寶（BMS）在ASCO上公布了“O”藥Opdivo的新數據，其對黑色素瘤和肝癌的效果看上去也很振奮人心。2014年7月，O藥成為全球第一個獲批的PD-1藥物。迄今為止，Opdivo臨床開發計劃已經治療了超過35000名患者。

BMS公布的數據顯示，對于之前治療或未治療的晚期黑色素瘤患者，使用Opdivo（nivolumab）和Yervoy（ipilimumab）聯合治療的5年生存總生存率（OS）穩定在57％，停止治療后的三年OS率為56％。這也是其最長隨訪時間的數據。

另一個數據是Opdivo聯合Yervoy治療晚期肝細胞癌的結果，客觀反應率為31％，中位反應持續時間為17.5個月。

此外，幾家你追我趕的中國PD-1企業也在ASCO上公布了新進展。

百濟神州PD-1替雷利珠單抗在國內申請的適應癥是霍奇金淋巴瘤，尚未獲批。6月1日，百濟在ASCO上公布了一項替雷利珠單抗用于治療中國鼻咽癌患者的2期臨床研究初步結果。

中山大學第五附屬醫院頭頸部腫瘤科主任醫師兼此項研究的第一作者王思陽醫學博士表示：“這是第一次公布替雷利珠單抗治療鼻咽癌患者的數據。我們對其在局部晚期或轉移性鼻咽癌患者中達到的43%的客觀緩解率很是欣慰?！?/p>

6月3日，君實生物在ASCO上公布特瑞普利單抗治療鼻咽癌、尿路上皮癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤等多個瘤種的結果。

北京大學腫瘤醫院郭軍教授稱，“在尿路上皮癌方面，特瑞普利單抗治療二線化療失敗病人的有效率達到了27.6%，其中PD-L1表達陽性患者免疫治療的效果更佳，有效率高達55.0%，是目前國內外PD-1/PD-L1單藥治療公開數據中最高的?！?/p>

信達生物公布信迪利單抗聯合化療一線治療胃癌或胃食管交界處細胞癌的Ib期臨床研究數據，截至2019年1月15日，該項研究共入組20例患者，中位隨訪時間為5.8個月，客觀緩解率為85.0%；疾病控制率為100.0%。

當然也有對PD-1非?！袄涞钡哪[瘤，“總體來說，大家認為乳腺癌是一個‘冷腫瘤’——對免疫治療不太反應，那么核心問題就是如何把冷腫瘤轉成熱腫瘤，提高它的治療敏感性?！敝袊t學科學院腫瘤醫院內科主任醫師、國家新藥（抗腫瘤）臨床研究中心主任徐兵河解釋，單獨使用PD-1在乳腺癌治療的效果都不是很好，“很少報告有效率達到5%，基本上三陰性乳腺癌達到10%就很不錯了。所以在乳腺癌的治療上，可以聯合化療藥物，增加免疫治療的療效。第一個成功使用的例子是聯合白蛋白紫杉醇，能夠顯著提升患者的生存期?！?/p>

新型副作用

免疫藥物也有副作用，此前O藥在日本發生了腦垂體炎副反應致死的案例，給PD-1澆了一盆涼水。

要強調的是，PD-1不是萬能神藥，藥物都有副作用，只是比例、程度不同；免疫療法的副作用一直存在，腦垂體炎也是業內早有認知的副作用；且由于其作用機理不同于以往藥物，也出現了很多需要警惕的新型副作用。

在上述O藥在ASCO的報告中，同樣強調了這些副作用，包括肺炎、結腸炎、肝炎、神經病變、內分泌病、腎炎和腎功能障礙、皮炎等。

以肺炎為例，在接受O藥單藥治療的患者中，發生了致命的免疫介導性肺炎病例，有3.1％（61/1994）的患者發生該反應。接受Opdivo和Yervoy聯合治療的患者中，6％（25/407）的患者發生免疫介導的肺炎。

汪來解釋，“PD-1對于腦垂體方面的影響早有披露，這個嚴重副作用的發生率很低。PD-1會激發自身免疫的反應，而自身免疫激發之后在不同組織里會對自身器官有一定影響?，F在大家對于PD-1抗體產生的毒副作用有越來越多的認識，能及早治療、干預，比如用一些激素基本上都能把它控制住?！?/p>

中國醫學科學院腫瘤醫院主任醫師王潔教授說，肺癌的發病率、死亡率在國內都居首位，是最具有挑戰性之一的瘤種?！胺浅Ｐ疫\，肺癌無論在靶向治療還是免疫治療上都一路高歌，在一些特殊的亞型里更是屢戰屢勝。但在這樣的情形之下，一定要冷靜?！蓖鯘嵳J為，說免疫治療是“神藥”，從某種角度來說未嘗不可，因為它實現了一種對病人可能傷害比較小的治療。

“免疫治療的五年生存率數據比以往傳統治療方式翻了幾倍，但還是遠遠不夠，如果不加篩選去做治療，客觀緩解率只有10%—20%。免疫治療在不同階段涵蓋的因素是不一樣的，應該組合起來建立一個體系，在臨床研究設計的時候，應該真正設計出能夠解決我們中國患者問題的方案?！?/p>

同時，廣東省人民醫院終身主任、中國胸部腫瘤協作組（CTONG）主席吳一龍教授強調了副作用的風險：

“第一個問題是免疫治療為什么熱起來？首先免疫治療跟過去的治療有一個非常大的不同點，就是泛瘤種，幾乎所有瘤種都可以試一試。泛瘤種在中國每年幾百萬，每個腫瘤都有希望用到，熱度就起來了。

“第二，在免疫治療中，一部分病人是可以治愈的，過去完全不可能治愈的肺癌，現在五年生存率有16%。原本老百姓心目中的不治之癥，現在有五分之一的稻草，是不是就熱起來了？

“但是要看到，五分之一的病人能獲益，也就是有五分之四的病人是不能獲益的，也就是說大部分病人還是不能從免疫治療得到好處。這意味著病人家屬對免疫治療的期望值不能太高，不能說用下去一定有效。如何解決問題，是我們的任務，怎么把五分之一的有效率提升為變成五分之四，這是我們未來一段時間的工作。

“另外，免疫治療跟過去的治療方法副作用是不一樣的，比較低，可以接受。但是免疫治療帶來一些我們見都沒見過的副作用，這一點必須引起大家警惕。坐立不安的情緒反應，原來只有在精神病才看到，而現在免疫治療帶來了這樣的問題。此前公布的垂體炎，以前就沒有見過。所以我們期望值不能太高，還要警惕它的副作用。

“因此我們在學術推廣免疫治療時強調，要非常慎重地使用，而且我們必須培養一批醫生意識到這個并發癥、并會處理，這樣才安全。只有一定的熱度再加上一定的理性，兩者結合，才能讓免疫治療發揮更大的作用?！?/p>

注1：適應癥為經一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療，以及聯合培美曲塞和鉑類化療適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。

（來源：21新健康（Healthnews21））