疫苗快跑

國際上，賽道已經鋪就。疫苗研究團隊的數字每天都在增長，人體試驗也在擴大。至4月14日，全球已有5株疫苗上了人體，中國3株，美國2株

“因為疫情的態勢，疫苗需求量肯定會很大。每一種疫苗策略都有它的優勢和劣勢，有的比較快，有的比較傳統，但能保證工藝比較穩定、疫苗比較有效……”張林琦說，“反正我們一刻也不敢松懈。這是一場馬拉松”

本文首發于南方人物周刊2020年第11期

清華大學張林琦教授實驗室內，張教授展示剛生產出來的還沒有純化的抗體   圖/本刊記者 梁辰

【閱讀本文前，請先接種以下“疫苗”】

SpikeSpike Glycoprotein  刺突糖蛋白，位于新冠病毒外層，像一個個突起的皇冠。

RBDReceptor Binding Domain  病毒刺突蛋白上的受體結合域。

ACE2  血管緊張素轉化酶2。新冠病毒主要通過刺突蛋白上的RBD跟人體細胞的受體血管緊張素轉化酶2結合，最終實現感染。

這一次，微博和微信朋友圈里出現了冠狀病毒進化樹。

這不是科學家們第一次在流行病到來時對病毒進行基因分析。過去幾十年里，他們對艾滋病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒和SARS病毒都繪制過類似的基因演化樹，但除了科學界，很少有人關注。

2020年1月11日，王新泉在京郊開一個學術會。他是清華大學生命科學學院的教授，中科院生物物理所梁棟材和常文瑞院士的博士，美國斯坦福大學醫學院的博士后，眼下正帶著兩位博士、一位博士后，開展與人類疾病和健康相關的結構生物學研究。天色暗下來的時候，他習慣性地刷了下病毒學網站（virologic.org），一眼看到這些天他正等待的東西——

上海市公共衛生臨床中心＆公共衛生學院與武漢中心醫院、華中科技大學、武漢疾控中心傳染病預防與控制研究所、中國疾控中心、澳大利亞悉尼大學合作,正在發布一例來自武漢的呼吸道疾病患者的冠狀病毒基因組（附序列）。該序列也已存入GenBank，并將盡快發布。

帖子頂端注明：“此帖由悉尼大學的愛德華·霍爾姆斯（Edward C. Holmes，進化生物學家）代表上海復旦大學張永振教授團隊發布?！卑l帖時間是美國東部時間1月10日。

張永振也是中國疾控中心傳染病預防控制所的研究員。在當代病毒學確定已知的5000種病毒里，他的實驗室利用宏基因組學建立的新體系，近五年來發現了2000種全新的病毒，其中一些發展出新的科或目，比如荊門病毒、楚病毒、秦病毒、魏病毒、燕病毒……荊門病毒還被收入普林斯頓大學編著的2015年版經典教材《病毒學原理》。

1月9日，張永振在武漢。下午，他出現在華中農業大學基因樓129會議室，為一百五十多位師生做了一場學術報告。結尾時他說：“跨種間傳播以及共進化，揭示了病毒傳播和進化的復雜性。因此，早發現、早識別、早解析、早預警，是我們對病毒由被動防御到主動防御的關鍵轉變?！?/p>

這天晚上，一個61歲的男人在當地醫院里停止了心跳。武漢市衛健委的專家在兩天后的11日向媒體介紹說，此人常年在武漢市華南海鮮市場采購，同時患有腹部腫瘤和慢性肝病。12日，武漢市衛健委在情況通報中首次將“不明原因的病毒性肺炎”更名為“新型冠狀病毒感染的肺炎”。

王新泉教授在實驗室   圖/本刊記者 梁辰

一

“我立馬把序列下載了，發給博士生蘭君。我說你趕快去分析一下，看看是什么情況?！蓖跣氯f，“聽說有可能是冠狀病毒的時候，我就已經有所準備。但沒有序列，沒法著手，我也不太好去問別人要序列，就等著。全世界都在等著?！?/p>

打開計算機，蘭君看見了這個有由19位作者（包括張永振）測定的序列。它包含29903個堿基，10個一組、60個一行排成長長的方陣——

1  attaaaggtt tataccttcc caggtaacaa accaaccaac tttcgatctc ttgtagatct

61 gttctctaaa cgaactttaa aatctgtgtg gctgtcactc ggctgcatgc ttagtgcact

……

在生物學軟件的幫助下，他開始比照冠狀病毒家族的這位不速之客與SARS的異同。電腦很快給出數據：79.5%的序列，一模一樣。

王新泉撥通了張林琦的電話?！拔艺蚪o你?！睆堈f。

張林琦是清華大學醫學院的教授，主攻重大病毒性傳染病的致病機理、病毒與免疫系統的相互作用關系，同時研發抗病毒藥物、抗體和疫苗。28年前，拿到英國愛丁堡大學分子病毒學博士學位之后，他先后在美國兩所大學任教15年，是艾滋病雞尾酒療法發明者何大一團隊的主力華人科學家。

2003年，他和王新泉同時回國，落戶清華，率領各自的團隊在冠狀病毒領域合作了八年多，共同發表了多篇重要論文。和20年前相比，張林琦似乎沒什么變化，除了發際線又向后移了一厘米；而生于1973年的王新泉正頂著一頭茂盛的黑發進出實驗室。兩個團隊的實驗室同在醫學科學樓的二樓。

三言兩語一勾兌，一周前他們的直覺被判為真：這個病毒不一般。

“大概在序列公布前幾天，專家群里就有說出‘冠狀病毒’的，這在當時確實是一個非常敏感的字眼。我記得非常清楚，有很多老師用的排除法：它肯定不是腺病毒，不是流感病毒……但不知道它是什么。我注意到民間也在用類似的辦法，列出了一些‘不是什么’。當時專家圈子里確實比較謹慎，因為一個新發流行病暴發之初，它的致病原和因果關系非常難確定。我們人身上有好多病毒，鎖定哪個是真正致病的，需要依據?！睆埩昼f，“要不要轉入研究，心里也有點猶豫，因為我們的工作量已經很大了，在手上艾滋研究的同時撿起一個新的項目，還是需要一定的勇氣和膽量。但序列一公布，我們馬上做了遺傳分析，確實跟SARS非常像，這事基本就定了，必須要全力投入?！?/p>

“哥倫比亞國立大學有位生物化學家說，我的整個學術生涯都在為這樣一個時刻做準備。你們有沒有這樣的感覺？”我問。

“說實話，那時候誰也不會想到疫情會發展到現在這個情況，對吧？”王新泉說。

“說實話，那時候誰都沒有想到病毒傳播能這么快，能從武漢迅速傳遍全國，然后遍布世界各個角落?！睆埩昼f。

王新泉教授團隊成員合影：王新泉（前排居中）、蘭君、余錦芳、田玉玲、葛紀彎（后排從左至右）  圖/本刊記者 梁辰

二

這對老搭檔決定立刻行動。

根據科學家們此前對SARS、MERS（中東呼吸綜合癥）這些由冠狀病毒引發的疾病研究經驗，冠狀病毒通常是用它表面刺突蛋白上的一小段RBD蛋白，跟宿主細胞的某一類特定受體（如SARS的受體是ACE2，MERS的受體是DPP4）結合，附著在宿主細胞表面。

我們已經知道，冠狀病毒的表面刺突蛋白（就那皇冠）是一個三聚體，是三個東西綁在一塊兒，每一個綁著的結構就有一個RBD，所以它有三個RBD在那待著，但它不老實待著，有點像北京小孩玩的那種三片葉子的風車——這RBD在風車上不老實，有時候站起來，有時候趴下，站起來、趴下；有時候一個站起來，有時候兩個站起來，有時候三個全站起來，是一個動態過程。

當然站起來和趴下跟它的生物功能直接有關。我們后來發現，RBD站起來之后，才能有效地跟細胞上的受體結合。有點像咱們的車鑰匙，你一摁，車門鎖蹦起來了。蹦起來之后，它就可以跟細胞受體結合，就可以把那細胞打開。

這種現象后來也被中外好幾個實驗室證明了，說明病毒表面蛋白構建了一個變化多端的場景，需要時不常地把鑰匙亮出來，一邊去找它的鎖，然后它就能進去，這個動態過程還是非常奇妙的。所以，當我們已經觀察到冠狀病毒表面蛋白有這種動態特點，在新型冠狀病毒出現以后，顯而易見，就是要確定它的RBD的結構特點是什么？這種結構特點，跟SARS和MERS有多大的相同性和相異性。病毒侵入人體細胞的瞬間是最重要的環節，