治療阿爾茨海默病的五個新方向

（IC photo/圖）

尋找阿爾茨海默病有效療法的道路雖然曲折艱辛，但障礙并不是根本性的。有關人性的諸多問題——如暴力、貪婪和偏狹——產生的原因復雜、令人費解，還充滿了不確定性。但是，阿爾茨海默病在本質上只是一個細胞生物學問題，應該在我們能解決的范圍內。因此，科學界可能已經有了一種還未經確認的治療方法，只是它還在實驗室的冰箱里，和無數化合物試管堆放在一起，等待進一步發掘；而治療這一疾病的關鍵理論依據，或許就藏在大型數據庫、臨床記錄、神經心理側寫、大腦影像研究、血液或腦脊液中的生物標志物、基因組、蛋白分析、神經元記錄，或者動物和細胞培養模型中。

但是，我們一直在錯過這些線索。在數十年的時間內，我們取得了不少發現，卻很少深入思考這一疾病背后的生物學原理。而我們的研究工作只能在大量假設的基礎上推進。其中，一種被稱為β-淀粉樣蛋白的蛋白片段發揮著決定性作用。大量研究數據認為β-淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病中具有重要作用，我們也已經開發了一些藥物來降低患者大腦中這種蛋白碎片的濃度。然而總體來看，這些藥物都無法遏制患者認知能力的喪失。

消除或抑制β-淀粉樣蛋白，就能治愈阿爾茨海默病嗎？現在看來，這一結論似乎有點草率，尤其在對疾病的發生和發展缺少足夠深入和全面認識的情況下。雖然我們的研究并沒有完全走錯方向，但之前的熱情讓我們忽略了其他的研究方向，甚至忽略了這種特殊疾病的根源。

現在，我們該回歸基礎性研究了。作為一名科學家，我從事阿爾茨海默病研究已經30年了，參與了一些大型研究項目，例如調查阿爾茨海默病高風險的家族、研究疾病的預防策略以及患者腦細胞的生理損傷。通過融合多個學科的研究，我和同事認為應當重新審視阿爾茨海默病的基礎生理學和生物學機制，重新評估各大數據庫的信息，以及重新整理我們忽視的實驗室冰箱里的線索。通過這些手段，我們將建立疾病發展過程的理論和模型，并基于這些觀點提出對抗這種疾病的全新策略。

目前，至少有5個有潛力產生重大成果的新興研究方向。這些領域基于近幾年的重大發現，將能拓展我們的知識范圍。同時，我認為這些領域很有可能為發現有效的治療方法，提供關鍵的理論依據。這些領域涉及的范圍從腦細胞清除有害蛋白功能障礙，到炎癥導致的大腦損傷和神經細胞間的電信號傳遞異常。這些致病因素在大腦中疊加，共同引發腦部疾病。無論是單獨還是聯合作用，它們可能都是由阿爾茨海默病造成嚴重大腦損傷的基礎。

清除有害蛋白

在20世紀初期，包括阿洛伊斯·阿爾茨海默（AloisAlzheimer，阿爾茨海默病正是以他的名字命名）在內的數位神經病理學家描述了在因不同類型的癡呆癥死亡的病人大腦中，觀察到的微觀病變?，F在我們已經知道，它們是由畸形蛋白聚集成的斑塊。在阿爾茨海默病中，這些斑塊由β-淀粉樣蛋白碎片組成，它們存在于神經元之間。另外一些存在于神經元內部、由tau蛋白組成的斑塊，被稱為“神經原纖維纏結”。

然而，經過了一個多世紀，我們仍不知道為什么細胞無法清除這些異常斑塊。在最初的生命出現時，細胞清除受損蛋白質的機制就已經存在了。那么在阿爾茨海默病中，是哪里出錯了？