研發失敗率達99.6%！FDA近20年來首批阿爾茨海默癥新藥

6月7日，美國FDA宣布批準渤健/衛材公司Aβ（β淀粉樣蛋白）抗體 Aduhelm (aducanumab) 用于治療早期阿爾茨海默?。ˋD）患者的生物制品許可（BLA）申請。aducanumab是自2003年以來FDA批準的首個治療AD的新藥。

阿爾茨海默?。ˋlzheimer ′s disease，AD）是老年期癡呆最常見的一種類型，以進行性發展的神經系統變性為特征，是導致老年人失能的重要原因。該疾病可造成思維、記憶和獨立性受損，導致患者過早死亡。

AD是一種日益嚴重的全球性健康危機，根據世界衛生組織(WHO)公布數據，全球有數千萬例AD患者，未來幾年這個數字還將增長。 目前比較公認的阿爾茨海默病發病機制認為β淀粉樣蛋白( amyloid-β，Aβ) 的生成和清除失衡是神經元變性和癡呆發生的始動因素，異常水平的β-淀粉樣蛋白在大腦神經元之間形成的斑塊具有神經毒性，導致神經元變性。

Aducanumab的上市之路可謂一波三折，早在2019年3月，ENGAGE和EMERGE研究因獨立委員會評估，不太可能改善AD患者認知功能而提前終止。受此消息刺激，渤健股價在盤前交易階段大跌27%，市值瞬間縮水150億美元之多。同時，Biogen也提前終止了aducanumab的II期EVOLVE安全性研究和Ib期PRIME研究的擴展試驗。

而此次消息傳出夠，8日，渤健(BIIB.US)一度暴漲近60%，觸發兩次熔斷，最終收漲38.34%，報395.85美元。

無藥可治的“記憶橡皮擦”

阿爾茨海默癥是一種神經退行性疾病，主要病理特征為因腦內細胞外β淀粉樣蛋白(Aβ)逐漸沉積、形成老年斑；同時細胞內Tau蛋白過度磷酸化、形成神經原纖維纏結。臨床表現為記憶障礙、失語、失用、失認等癥狀，它就像是記憶的橡皮擦，一點點擦去患者與家人、朋友、同事的記憶。

有著“鐵娘子”之名、叱咤政壇的撒切爾夫人就在晚年患上此病，并也因此拒絕讀報，因為經常一句話讀到后面，她就已經忘了前面的內容是什么。

這種疾病多發于65歲以上的老年人，且隨年齡增大風險增加，85歲以上人群的患病風險約為50%。一般來說，確診后的平均存活時間為3-9年?！妒澜绨柎暮ＤY2018年報告》顯示，全球每3秒鐘就有1例患者產生。2018年全球約有5千萬人患有阿爾茨海默癥，到2050年，這一數字將增至1.52億，是現在的三倍之多。據估計，2018年全球該疾病的社會相關成本為1萬億美元，到2030年，這一數字將增至2萬億美元。

而在我國，2016年記錄在案的阿爾茨海默癥患者數目是1500萬，預計到2030年將達到2330萬。更嚴峻的是，隨著人口老齡化的加劇，這一人數還會顯著增加。

此病最早于1906年被德國醫生愛羅斯·阿爾茨海默首次發現并記錄，但如今百余年已過，病因尚未完全闡明，也沒有有效治療方法、無特效藥。

FDA此前批準的阿爾茨海默癥的相關藥物僅有加蘭他敏、多奈哌齊、利斯的明、美金剛、多奈哌齊和美金剛（聯合藥物）5種，其中美金剛于2003年在美獲批上市，是此次渤健獲批之前AD治療領域被獲批的藥品。但這些藥物都只能控制或延緩病情發展，并不能逆轉或治愈，并且往往還帶有一定的副作用，比如胃腸道不良反應、腹瀉、惡心和嘔吐等癥狀。

根據FDA發布的詳細聲明表示，這種批準在許多方面都很重要。

Aduhelm是自2003年以來獲批用于阿爾茨海默病的首個新型療法。

也許更顯著的是，Aduhelm是首個針對阿爾茨海默病潛在病理生理學的治療藥物，即大腦中存在β淀粉樣蛋白斑塊。Aduhelm的臨床試驗首次表明，這些斑塊的減少有望導致這種毀滅性的癡呆癥臨床衰退的減少。

FDA的聲明同時表示，在數據并不簡單的情況下，FDA仔細審評了臨床試驗結果，征求了外周和中樞神經系統藥物咨詢委員會的意見。

“我們聽取了患者群體的觀點，我們審評了所有相關數據。我們最終決定使用加速批準途徑——該途徑旨在為存在未滿足需求的嚴重疾病患者提供更早獲得潛在有價值治療的途徑，以及盡管在該獲益方面存在一些殘留不確定性但仍預期臨床獲益的途徑?！?/p>

在確定該申請符合加速批準的要求時，FDA得出結論，Aduhelm對阿爾茨海默病患者的益處超過了該療法的風險。 FDA指出，Aduhelm的后期開發計劃包括兩項3期臨床試驗。一項研究達到了主要終點，顯示臨床檢測認知水平的指標下降速度減緩。第二項試驗未達到主要終點。

然而，在評估的所有研究中，Aduhelm始終令人信服地以劑量和時間依賴性方式降低了腦中淀粉樣斑塊的水平。預計淀粉樣斑塊的減少將導致臨床下降的減少。

FDA強調，這一批準為加速批準，允許更早地批準治療嚴重疾病和填補未滿足醫療需求的藥物。批準是基于替代或中間臨床終點（在這種情況下，腦內淀粉樣斑塊減少）。

替代終點是一種標志物，如實驗室測量、影像學圖像、體征或其他被認為可預測臨床獲益但本身不是臨床獲益指標的測量指標。使用替代終點可大大縮短獲得美國FDA批準前所需的時間。加速批準要求藥企進行批準后研究，以驗證預期的臨床獲益。

這些研究被稱為4期確證性試驗。如果確證性試驗未驗證藥物的預期臨床獲益，美國FDA將制定可能導致藥物從市場上撤出的監管程序。 FDA的聲明同時指出阿爾茨海默病對患者和社會帶來的嚴重影響。隨著時間的推移，患者失去了記憶和認知功能，在疾病晚期，人們不能再進行交談或對自己的環境作出反應。

平均而言，阿爾茨海默癥患者確診后的壽命為4至8年，但有些患者患病后的壽命可長達20年。治療的需求迫在眉睫：目前，超過600萬美國人患有阿爾茨海默病，隨著群體老齡化，這一數字預計將會增長。阿爾茨海默病是美國第六大死亡原因。

盡管Aduhelm的臨床獲益數據比較復雜，但美國FDA已確定有實質性證據表明Aduhelm可減少大腦中的β淀粉樣斑塊，且這些斑塊的減少可合理預測患者的重要獲益。由于美國FDA批準了Aduhelm，阿爾茲海默癥患者有一種重要而關鍵的新治療方法來幫助對抗這種疾病。 美國FDA將繼續監測Aduhelm的上市情況，并最終監測患者的床旁情況。

此外，美國FDA還要求Biogen開展一項批準后臨床試驗，以驗證該藥的臨床獲益?！叭绻幬锊荒馨搭A期發揮作用，我們可以采取措施將其從市場上清除。但希望隨著更多的患者接受Aduhelm治療，我們將在臨床試驗中看到獲益的進一步證據。作為一個機構，我們也將繼續致力于促進這種災難性疾病的藥物開發?！?/p>

爭相奪取的“皇冠上的明珠”

長久以來，阿爾茨海默癥的無藥可救現狀和廣闊市場前景，被認為是藥物研發界“皇冠上的明珠”。

曾有行業人士對21世紀經濟報道記者表示：“據不完全統計，全球范圍內在阿爾茨海默癥的創新藥研發領域已經有100億美金的投入。中樞神經方面的藥物創新價值是被低估的，其市場價值高達千億美元級別?！?/p>

《科學美國人》曾刊文提到，阿爾茨海默癥的藥物研發被認為是所有藥物研究中失敗率最高的——99.6%，而癌癥的藥物研究失敗率為81%。

2002年以來，制藥企業先后投入2000多億美元用于阿爾茨海默癥新藥研發，然而在200多項臨床研究中，成功上市的AD藥物僅有1個。高投入、高風險、高失敗率成為阿爾茨海默癥新藥研發的特點。具體到投資風險分散上，有行業投資人士向21新健康記者分析道：“雖然阿爾茨海默癥的創新藥研發引得百億美元投資，實際上大家的投資是分散的，不是只一家公司投，每家公司也不是只投這個項目，所以風險是分散的。對比健康管理平臺，新藥研發門檻更高、更有挑戰性，也是我們重點選擇攻破的方向?！?/p>

事實上，在阿爾茨海默癥新藥研發領域，失敗此前是常態，全球各大藥企如強生、輝瑞、羅氏等都曾紛紛折戟。

2012年，強生和輝瑞的單抗藥物bapineuzumab在III期臨床慘遭失??；2014年，瑞士制藥巨頭羅氏的單抗藥物gantenerumab在大型III期也以失敗告終，該藥物旨在清除AD患者大腦中的β-淀粉樣蛋白斑塊；2016年底，制藥巨頭禮來廣受矚目的阿爾茨海默病新藥solanezumab在III期臨床試驗中功虧一簣。

而禮來從1988年開始，已持續30年投入近40億美元用于AD藥物研發；2017年2月, 默沙東宣布停止開發BACE抑制劑藥物verubecestat；2018年1月8日，輝瑞宣布關閉AD和帕金森新藥研發，并為此裁員近300人。

重重失敗下，醫藥巨頭仍然前赴后繼投入研發中，屢敗屢戰。其中吸引他們的是每年百億美元級的待開發市場。重大市場“誘惑”之下，必有前赴后繼的入局者。除渤健之外，同時在進行相關研發的頂級藥企不勝枚舉。

發病機制不明確、發病原因復雜、病程長且發病隱秘，都是當前阿爾茨海默癥藥品研發難的主要原因。

目前針對發病原理，學界主要存在三種假說：淀粉蛋白級聯假說、APOE4假說和Tau蛋白假說。但假說僅僅是假說，真正病因和發病機制還沒確定，研發藥企也是在摸著石頭過河，而這也直接導致了藥物研發成本激增，高失敗幾率也是意料之中。

社會意義更大

阿爾茨海默癥不僅是威脅老年人健康的頑疾，也是老齡化社會面臨的一大挑戰。

前述行業人士對21世紀經濟報道記者表示，渤健此次的成功除了給公司帶來巨大的經濟效益，其產生的社會效益對世界來說更為重要。

在中國，相關統計顯示，2016年記錄在案的阿爾茨海默癥患者數目是1500萬 ，65歲以上人群發病率為5%，80歲以上發病率超過30%。而2017年，我國60歲以上老年人口已經突破總人口的17.3%，推測2050年老齡人口將達到4.8億以上。這表明，我國阿爾茨海默癥的潛在患病人群數目非常龐大。

阿爾茨海默癥的癥狀主要為認知能力明顯衰退，日常生活能力難以維持，往往會有幻覺、妄想、猜疑、易激怒等表現，并呈日漸嚴重趨勢，這就需要照料者付出極大的努力。

據美國疾病負擔調查結果顯示，在80歲以上患者群中，阿爾茨海默癥造成的疾病負擔高居第二位。我國疾病負擔研究也顯示：阿爾茨海默癥給社會經濟帶來了沉重的經濟負擔，其中直接醫療費用占48.13%、間接費用占51.87%。

在患者生活尚能自理時，其主要經濟負擔是對延緩病情發展的藥物開支上，大約為每月800元左右。但患者進入需要他人照料的中重度階段，其治療和照料費用支出也是一筆不小的數目，特別是需24小時看護的病人。

同時，由于阿爾茨海默癥的病程持續時間長，照料者承受的壓力可能會持續數年，導致護理者的身體、情感和經濟情況嚴重下降。據統計，阿爾茨海默癥的照料者發生抑郁、焦慮、失眠、心血管病事件概率明顯高于同年齡的其他人員，高達32%的照料者患有不同程度的精神疾病。

特殊的中國市場

不過值得一提的是，2019年11月，中國海洋大學、中科院上海藥物所與上海綠谷研發的GV-971(甘露特鈉膠囊，商品名“九期一”)獲批有條件上市，用于治療阿爾茨海默病。隨之，相關概念股迎來狂歡。

但與資本市場熱潮相反的是，業內爭議聲四起：一是該藥品試驗的觀察期是否足夠長，是否具有持續療效；二是藥理上，“九期一”并非依托業內認為的阿爾茨海默病的主流病因。

在中國阿爾茨海默癥治療領域，主流用藥與海外一直以來存在差異。

根據PDB樣本醫院數據庫數據，具有中國特色的奧拉西坦、胞磷膽堿、腦蛋白水解物以及長春西汀等占據了中國阿爾茨海默癥治療絕大部分市場，而多奈哌齊、卡巴拉汀以及美金剛的銷售額占比估計不到25%。這意味著，中國許多阿爾茨海默病患者都還沒有使用在美國已經上市多年、療效相對明確的美金剛、多奈哌齊等藥品。

但值得注意的是，國家衛健委在2019年年7月發布的《第一批國家重點監控合理用藥目錄》內列入了奧拉西坦、腦蛋白水解物以及長春西汀等藥物，對其是否合理使用進行重點監控。這也意味著國內阿爾茨海默病用藥市場將迎來“洗牌”，以往缺乏臨床數據支撐有效的藥物將被換下。

多奈哌齊、卡巴拉汀和美金剛三個藥物都早已經過了專利期，而在一致性評價和帶量采購的醫藥新政之下，國內多個仿制藥企業早已布局其中。

（來源：21世紀經濟報道）