7年VS 7天：罕見病診斷實現 “一錘定因”還遠嗎？
世界上有近7000種罕見病，約80%罕見病是源于基因缺陷導致的遺傳病。但由于人類基因組含有約30億對堿基對，造成由基因缺陷導致的罕見病不僅種類繁多，還很少見，大部分醫生們很難有相關診斷經驗，導致罕見病人的診斷之路充滿迷霧般的坎坷。有數據顯示，全球每個罕見病患者平均看過8個醫生、有過3次誤診經歷、平均確診時間長達7年多。
而隨著分子診斷技術中基因測序的發展，基因測序可以通過“解密”人體與生俱來的基因，將口頭報告診斷的時間縮短為7-10天。7年縮短到7天，為患者搶奪時間的背后，不僅蘊藏著基因測序技術的發展，也是臨床應用規范、患者自強不息、社會公益力量共同助推的進步。
罕見病醫生數量少于患者，使用“導航”讓醫生成為“老司機”
兒童是罕見遺傳病的重災區，約50%罕見病患者在兒童期就開始遭受疾病的折磨，30%罕見病兒童在5歲前便離開人世。神經系統異常、復雜型先天心臟病、代謝紊亂、反復嚴重感染疑似免疫缺陷病、嚴重凝血功能障礙等沒有明確病因的罕見病是臨床危重癥患兒的常見疾病類型。這些疾病早期癥狀往往不典型、常規診斷過程中需要多種反復檢查，在耗費時間的同時，為患兒和家庭帶來痛苦和沉重的經濟負擔。
與多種多樣復雜表現的罕見遺傳病相對的是相關醫療資源的短缺。一份2018年調研報告顯示，有近三分之一的醫生不了解罕見病。與此同時，以全基因組測序（Whole Genome Sequencing）技術為代表的新型罕見病診斷方式為罕見病患者的求醫苦旅帶來希望，同時也對臨床醫師和醫療機構提出了更高的要求。目前，國內罕見病快速基因組檢測缺乏相應的臨床指導，新型檢測技術尚未廣泛應用和規范，可開展相關檢測的臨床中心數量嚴重不足，這也成為中國加快罕見病診療發展的一大掣肘。
國家兒童醫學中心復旦大學附屬兒科醫院副院長周文浩教授介紹：對于患者來說，遺傳真相一直存在，只是我們缺少一個“福爾摩斯”，去把遺傳真相檢測出來，但能夠診斷罕見病的醫生比罕見病的病人還要少的情況下，我們怎么樣能夠應測盡測，能夠為所有有待幫助的罕見病患者指引方向，基因檢測是非常重要的。很多有經驗的治療罕見病的醫生，可以形象地稱為“老司機”，但是“老司機”畢竟很少，如果有百度地圖，我們“新司機”也能夠跟“老司機”開得一樣好，這樣就不會走偏路、不會被帶到地溝里，我們該到的目的地就能夠實現。
發布共識，規范指導臨床醫生應用快速全基因組測序
在危重癥患兒中應用現有的基因診斷技術，建立快速診斷流程，及時明確病因，可以為危重癥患兒爭取更多治療時間窗，為醫生指引針對性治療決策，提供預后判斷，盡可能避免嚴重的不良結局，對患兒的診治和整個家庭而言具有非常重要的意義。為了能夠使得基因診斷技術更加快速、準確，且具有可供更多醫生精準復制的可操作性，復旦大學附屬兒科醫院周文浩副院長、吳冰冰副主任等來自全國11家醫院的13位專家們總結實踐經驗，反復討論共同撰寫了中國首個《危重新生兒遺傳性疾病快速全基因組測序專家共識》（以下簡稱“共識”）。
《危重新生兒遺傳性疾病快速全基因組測序專家共識》發布合照
從左至右：王飚先生、吳冰冰教授、羅飛宏教授、周文浩副院長、王達輝教授
周文浩教授強調：“為什么我們要一直要努力地推動在重癥監護的病人使用WGS（快速全基因組測序）？最重要的出發點是兩點，第一個是快，可以24小時把家系遺傳基因明確出來；第二個是全，可以進行全基因組測序，為一攬子解決方案提供依據，為病人節約時間，把處于生命邊緣孩子的時間挽救回來?！?/p>
國家兒童醫學中心復旦大學附屬兒科醫院分子醫學中心副主任吳冰冰教授表示：“基于全基因組測序（WGS）在危重癥新生兒診斷中快速、廣譜、準確的優勢，共識首次明確了快速全基因組測序的適用人群、實施流程、臨床醫生在基因測序過程中的具體工作、分子生物學實驗室要求、基因檢測數據分析等操作規范。常規的基因檢測通常需要4-8周的時間，無法滿足危重癥新生兒的迅速明確診斷的需求，而快速全基因組測序，通過建立快速實施規范，可將檢測至口頭報告的時間縮短為7到10天，今年我們醫院通過流程的優化，已經可以在24小時內完成極速全基因組的測序流程。為臨床實施精準治療決策提供依據，改善患兒預后?！?/p>
真實案例，基因測序為患者指明未來之路
基因測序可以幫助罕見遺傳病患者早診斷、早干預，為以后患者人生和家庭指明方向。復旦大學附屬兒科醫院內分泌遺傳代謝科羅飛宏教授分享了一個癥狀復雜、因為基因檢測明確病因后，使用維生素B1就獲得有效治療患兒的故事。一名1歲男孩就診時，有肺炎、血糖升高、貧血，家長在當地就醫未明確病因診斷、癥狀也沒有好轉；轉入復旦大學附屬兒科醫院后，又發現血小板減少、心電圖異常、重度耳聾等多種癥狀。單從患兒表現上看，上述疾病似乎互不相關，但經過基因檢測后，發現該男孩患有一種罕見病，單基因糖尿病的一種，即硫胺素反應性巨幼細胞性貧血癥，全世界僅報道100例左右。該病也慶幸有非常簡單的治療方式，即以維生素B1每日口服即可，每月僅需要約50元左右的藥費，目前小孩除耳聾因發現晚未好轉外，其他癥狀基本全部緩解，比較健康的生活著。
復旦大學附屬兒科醫院骨科王達輝教授則分享了“同一個基因、不同兩家庭”鮮明對比的案例。1號兒童因為沒有及時進行基因檢測，而導致整個家庭身陷“悲慘世界”，而2號兒童由于及時進行基因檢測，為孩子的治療之路以及整個家庭指明了未來方向，及時避免了悲劇再次發生。
1號兒童，10歲時發現有發育落后、身材矮小、頭發稀疏、色素沉著、股骨遠端骨腫瘤的情況，直到進一步檢查確認為骨肉瘤，針對這個家庭的爸爸、媽媽和患病兒童及弟弟進行基因檢測，發現父母攜帶雜合RTS相關基因突變（RECQL4），而這位家庭兩名兒童均患有一種先天遺傳病。2號兒童6歲時，發現與1號兒童同類癥狀，一方面孩子家長積極就醫治療，另一方面醫生建議及時進行基因檢測，快速明確病因：與1號兒童是同種基因缺陷導致的遺傳病，同樣是從父母雙方獲得而來的缺陷基因。醫生對2號兒童進行了治療建議，雖然沒有該病對應的特效藥，但進行對癥治療對控制2號兒童癥狀也具有幫助；此后，2號兒童的父母在基因檢測的指導下完成產前篩查，成功孕育了一名健康女寶寶。1號家庭父母不知道雙方缺陷基因可能遺傳給后代的情況下，生下了同樣患有遺傳病的弟弟，整個家庭為2個孩子的治療操碎了心，不幸的是，1號兒童在2017年因腫瘤廣泛轉移已經病逝，這個家庭同樣為弟弟的將來預后也感到擔憂。同樣的基因 2號兒童的家庭因為及時的基因檢測而得到了診斷，后來因為一個健康妹妹的到來，整個家庭又重新充滿了希望。
多方共舉，推動罕見病診療發展
近些年，隨著基因測序逐漸走入大眾視野，越來越多的患者從中獲益。長期致力于罕見病公益科普的“豌豆Sir”創始人陳懿瑋女士說道：“在我們和讀者、患者接觸當中發現，大家對于基因檢測認知已經有非常大的提高，包括讀者當中也有一些基層的醫務工作者，我們發現一個特別有意思的事情，我們作為一個科普的平臺，經常在后臺會收到一些知識類的求助，以往一些患者說我想要找到患者組織等等，最近患者會拿著一個基因檢測報告說我被確診了一個遺傳病，我一看是從沒見到過的基因，和從沒聽到過的非常罕見的疾病，我問你怎么診斷？他說我找了醫生，醫生說無法診斷，我做了基因檢測就確診了，但是這個醫生并不是臨床經驗非常豐富的醫生，但他已經有了分子診斷技術的意識，確診了一些非常罕見的案例，產生了新一批患者，和過往我們遇到罕見病患者是不太一樣的。我覺得罕見診斷情況的變遷，從一個側面反應了分子診斷水平的技術發展和認知的提高，對于臨床診斷非常有價值?！?/p>
未來多方共促罕見病診療發展是必然趨勢，周文浩教授坦言：對于醫院角度來講，初心、使命、行動綱領、策略跟病友組織、科普組織是一脈相承的，都是為了更好地服務罕見病患者，提高整體社會的健康水平。未來我們需要朝三方面努力，第一，?？漆t生培訓以及醫生科學普及工作；第二，罕見病的基因測序是診斷的剛需，并非可有可無，應該被納入臨床檢驗項目；第三，通過聯盟體系以及遠程智慧技術系統，提升醫生診斷水平，使得基因測序技術幫助更廣泛地區的罕見病患者及早診斷。
作為基因測序領域的領導者，因美納致力于攜手多方推動罕見病診療發展。因美納大中華區市場總監王飚先生表示：“快速全基因組測序（WGS）是目前罕見病和遺傳疾病診斷的重要手段之一，改變了全球眾多罕見病患者及家庭的命運。罕見遺傳疾病一直以來是因美納全球乃至中國聚焦的重要領域，我們希望與多方通力合作，廣納眾人智，釋放基因之能，推動中國罕見病診療現狀的不斷改善，使得更多患者和家庭不再面臨求醫的苦旅，及早確診，獲得更好的診療方案?！?/p>