當古老的惡疾卷土重來
“大量的病例，尤其是成人和青少年的病例，很可能因為癥狀相對比較輕微，加之成人醫生對百日咳的診斷意識更加缺乏一些，造成很多病例實際上都沒有被診斷出來?！?/span>
每周二的上午是鄧繼巋例行大查房的日子。
相較于普通醫院白色的墻壁和冰冷的玻璃大門，深圳市兒童醫院的設計融入了更多巧思。住院部十樓感染科的病房門上畫著圓滾滾的小動物，連指示牌都改造成了蝴蝶的形狀。
▲深圳市兒童醫院感染科
小朋友的哭聲和咳嗽聲在溫馨背景映襯下顯得刺耳。盡管已經在這里工作了近三十年，感染科主任鄧繼巋仍然會因這樣的聲音而揪心。
“今天感覺好點嗎？眼眶周圍好像還有瘀斑?！?/span>
兩歲多的百日咳患兒躺在母親懷里，眼周因劇烈咳嗽出現瘀斑。鄧繼巋查問了一遍小孩近幾日的情況，把注意事項同家長一一交代，目光又回到了病歷上那行“未接種百日咳相關疫苗”上。
或許，這是一場本可以避免的悲劇。
▲點擊視頻，聽聽專家解讀關于百日咳你不知道的事
“暗藏的冰山逐漸顯露”
每次見證生病的孩子經過治療康復離開醫院，鄧繼巋都感到由衷地欣慰，“那種內心的滿足和成就是其他事情不可比擬的?！?/span>
成為一名兒科醫生與他兒時的經歷分不開。幼時的他體弱多病，不少時光泡在了醫院里，看著穿白大褂戴口罩的醫生每天腳步匆匆，讓他對兒科的興趣開始萌芽。
三十多年前，步入大學校園的鄧繼巋面臨未來人生方向的選擇時，在父母的支持下選擇了當時臨床序列“內外婦兒”里排在最后的兒科。
畢業之際，南風正勁，鄧繼巋南下加入了深圳市兒童醫院的建設中。從呼吸科到感染科，他一步步摸索出最適合自己的領域?！白鰞嚎漆t生以來，我始終還是覺得對孩子威脅最大的是感染性疾病，尤其是呼吸道的感染。所以就我個人而言，還是更多集中精力在兒童呼吸道感染疾病上下功夫，百日咳就是我們團隊診治及研究的主要方向之一?！?/span>
▲鄧繼巋教授工作中
作為百日咳領域的臨床專家，鄧繼巋近十年來很多時間都在與百日咳過招。而人類最早對這一疾病的感知，從對其命名中就可見端倪。
在隋朝中醫大家巢元方的《諸病源候論》里就有百日咳的相關記錄，描述了一種“咳而引頸項，唾涎沫，引舌本”的疾病。
這些描述也與百日咳的典型臨床表現相對應：以痙攣性咳嗽、咳嗽末雞鳴樣回聲、外周血淋巴細胞增高為主要臨床特點，病程遷延2-3個月[1]。因為嬰兒的咳嗽反應相對強，他們更容易出現呼吸暫停，在很長一段時間里，百日咳都是造成全球兒童發病和死亡的重要疾病之一。
▲兒童咳嗽 （圖源：視覺中國）
我國在1978年實行計劃免疫、普及兒童百白破疫苗接種后，發病率顯著下降?！皬?984年到2014年，這三十年的期間內，我們國家報告的百日咳的病例非常少，基本上每年全國報告發病在三四千例以下。即使實際上數據略高一些，也肯定要比疫苗接種之前有大幅度的下降，這個是疫苗最大的功勞?！?/span>
偃旗息鼓數十年，如今百日咳卻有死灰復燃的趨勢?！鞍偃湛仍佻F”（reemergence of pertussis）已經成為了國內外多數學者耳熟能詳的“熱詞”。
“中國百日咳疫苗的接種率基本在98%以上，幾乎全民接種。在歐洲、美國、澳洲、東南亞，還有日本、韓國這些國家和地區，百日咳的接種率也很高。但是這些國家和地區近二十年來，都出現了一些很明顯的‘百日咳再現’，我們團隊也一直在關注。我國‘百日咳再現’比較明顯是從2014年開始，2015年全中國報告了應該有6200多例，2017年就增長到了一萬多例，2018年又翻了一番，有兩萬多例?！?/span>
這是一個危險的信號，不斷攀升的確診人數讓鄧繼巋意識到，古老的惡疾再次出現在了公眾視線內。
造成這一現象的原因錯綜復雜。百日咳疫苗分為全細胞百日咳疫苗（wP）和無細胞百日咳疫苗（aP）兩類。由于全細胞疫苗的副反應比較多，現階段我國免疫規劃疫苗均為無細胞百日咳疫苗（共純化DTaP）。許多國家報道百日咳再現發生在疫苗替換之后，也就是無細胞百日咳疫苗進入免疫規劃后。[2]
百日咳再現的一部分原因也在于百日咳鮑特菌的適應性變化：在使用疫苗15-30年后，不同疫苗株毒力相關基因型（如ptxA1、ptxP3、prn2等）的百日咳致病菌株已在多個國家出現，甚至成為主要流行型。接種疫苗導致大自然選擇了毒力更強的菌株，而這種菌株能更有效率地在人群中傳播[3]。
醫學檢測技術進步也是百日咳再現的主要原因之一。
由于百日咳細菌培養難度高，核酸檢測開展的單位較少，血清抗體檢測尚無統一標準，長期以來，各國百日咳診治指南均強調，咳嗽2周以上才考慮百日咳，并且強調痙攣性咳嗽等典型表現，診斷對典型癥狀的依賴程度很大[4]。2020年首個百日咳PCR試劑盒獲批上市，醫療機構逐漸開始加入更多檢測方法作為診斷百日咳實驗室依據。隨著近年對百日咳再現的重視，更多更先進的診斷措施投入到百日咳的檢測和確診中，才讓暗藏在水面下的冰山逐漸顯露。
更多抵御百日咳的嘗試
《2019年我國衛生健康事業發展統計公報》顯示：中國百日咳發病人數為30027例，較2018年增長了36%。
“事實上，這三萬多病例恐怕只是冰山的一角，可能還沒有體現我國百日咳的真實負擔。大量的病例，尤其是成人和青少年的一些病例，很可能因為癥狀相對比較輕微，加之成人醫生對成年人百日咳的診斷意識更加缺乏一些，造成很多病例實際上都沒有被診斷出來?！?/span>
百日咳疫苗接種后抗體滴度一般在5年后逐漸衰減，免疫力并不持久，因此大規模疫苗接種后百日咳流行模式已經由既往的“兒童之間互相傳播”模式改變為“成人青少年傳播給嬰兒”模式[5]。
▲疫苗接種 （圖源：視覺中國）
“像成年人患百日咳癥狀很輕，有的很可能就只是表現為嗓子有點不舒服，或者有點輕微的咳嗽，所以很多成人就醫的意愿不大，但是這種成年人很大可能就會成為嬰幼兒感染百日咳的源頭?！碧岬竭@一點，鄧繼巋深有感觸，“我們在接觸百日咳患兒時，常常會建議他的家庭成員全部去檢查，我們會給他們做百日咳的細菌培養、抗體檢測、核酸檢測。通常情況下，很大比例家庭成員的檢測結果都是陽性的?！?/span>
兒童醫院通常只允許給18歲以下的人群診療，鄧繼巋和同事往往會建議這些檢測結果陽性的家庭成員到其他醫院就診?！暗斔麄兡弥鴪蟾鎲蔚搅似渌t院醫生門診處時，絕大部分醫生第一個反應就是‘百日咳？不可能的’，這說明在他們的診斷次序里根本不會考慮到成人會有患百日咳的可能?！编嚴^巋表示，這種困境并不是“中國特色”，“我們也召開過很多的百日咳國際會議，在和國外同行交流時常常找到共鳴：在歐洲，在美國、澳大利亞、日本都是這樣的狀況。但這種漏診，會毫無疑問地帶來傳播風險，尤其是對于小孩子?！?/span>
2017年，鄧繼巋牽頭并執筆完成國內首部《中國兒童百日咳診斷及治療建議》，并發表于《中華兒科雜志》。廣東省80%以上的百日咳均在深圳市兒童醫院感染科救治，病死率在0.6‰以下，醫院已建成國內最大規模的百日咳單病庫、菌株庫及血清庫。針對百日咳再現的問題，鄧繼巋還作為主要編撰人員，參與撰寫了《中國百日咳行動計劃專家共識》（以下簡稱“專家共識”）。
鄧繼巋診治過不少百日咳的嬰幼兒，也曾目睹過不幸的發生?！坝械暮⒆硬乓粋€多月，但因為誤診耽誤了病情?！编嚴^巋常為此感到遺憾和痛心，絕大部分重癥或死亡病例都是兩三個月以下的小嬰兒，“因為年齡越小，患兒的病情越重，死亡風險就會急劇增加”。
世界衛生組織（WHO）推薦百日咳疫苗采取3劑次基礎免疫程序，第一劑最早在6周齡且不晚于8周齡時接種。這一建議也在專家共識中得到了強調?！拔覀兿Ｍ梢蕴剿鲗⒅袊鴥和偃湛纫呙绯跏济庖咛崆暗絻稍慢g甚至六周齡的可能性?！编嚴^巋解釋，“因為病重的孩子都是小月齡的孩子，如果我們能夠把這個疫苗提前一點，就能夠多保護一部分的人群?！?/span>
提前筑起抵御百日咳的圍墻，也希望它能更加牢固。
“我們國家現在的這個免疫程序，百日咳的疫苗只打四針，生后三四五個月各打一針，然后一歲半到兩歲的時候一針加強。并且中國在六歲時候的加強疫苗只有白喉和破傷風，沒有百日咳?！编嚴^巋提到了專家共識中的重點建議，“我們強烈建議要在孩子六歲齡的時候做一針加強。”此外，專家共識中提到：因百日咳疫苗免疫后的保護力隨時間延長而下降，青少年和成人患百日咳病例增多，且成為嬰幼兒百日咳的重要傳染源，所以目前歐美多個國家均推薦對青少年和成人開展含百日咳成分疫苗的加強免疫[5]。
▲《中國百日咳行動計劃專家共識》推薦建議
“在國外，一些國家和地區建議女性在孕期就開始進行百日咳疫苗的接種，這一策略能夠讓疫苗產生的抗體通過胎盤直接傳給新生兒。想真正地減少小嬰兒、新生兒的重癥或者死亡發生，那恐怕孕期接種是非常重要的一個措施?！编嚴^巋提到了19世紀晚期開始盛行的抗感染免疫從母親轉移到新生兒的概念。國內外研究也證明，百日咳抗體能夠通過胎盤從母體進入胎兒體內[7]。
中國目前暫未實施孕期接種百日咳疫苗的策略。鄧繼巋在查房后常常會和患兒家屬們聊聊天，安撫他們焦慮的情緒。提到疫苗接種時，他有時也問家長們，如果再進行備孕是否會考慮孕期接種百日咳的疫苗，大多數患兒家屬都爽快點頭。然而他明白，受限于傳統觀念，對于大多數未經浩劫的家長來說，孕期接種疫苗是天方夜譚的事情。
乘“粵港澳大灣區”之風
從業近三十年來，鄧繼巋已經是百日咳領域的知名臨床專家，診治過來自全國各地的無數百日咳患兒。作為“國際疫苗與健康研究平臺戰略計劃項目”咨詢委員會的成員，他常常同來自世界各地的同行保持溝通，了解不同地區在疫苗預防疾病程序上的異同，追蹤這一領域的最新研究，同時密切關注國家疾病防治政策動向。
潮起大灣區，風勁好揚帆。2020年11月，國家市場監督管理總局、國家藥品監督管理局等八部門發布《粵港澳大灣區藥品醫療器械監管創新發展工作方案》。該方案制定了多項創新措施，包括但不限于：在大灣區內地9市開業的指定醫療機構使用臨床急需、已在港澳上市的藥品，由國家藥監局批準改為由國務院授權廣東省人民政府批準。
12月23日，國家藥監局、廣東省政府和深圳市政府在深圳市福田區舉行國家藥品監督管理局藥品審評檢查大灣區分中心、醫療器械技術審評檢查大灣區分中心掛牌儀式，意味著灣區內生物醫藥企業新藥審批再提速，將有力推動粵港澳大灣區藥械產業高質量發展。目前，“港澳藥械通”的“首藥首械”已于今年4月成功運抵深圳。
▲粵港澳大灣區“后浪”奔涌（圖源：視覺中國）
粵港澳大灣區的半徑，已然在“縮短”，而醫療資源的銜接、迅速交融的醫療資源和大灣區的每個普通人休戚相關。相較以往，“鄧繼巋們”可以有更多的機會和港澳地區同行進行交流，也在診治病患時有了更多藥物的選擇。
“現在廣東省也在不斷地推動一體化的發展。一些在香港、澳門地區上市的疫苗，在我們粵港澳灣區，如果能做到在通過相關程序后獲批先試先用，我想會給很多病患帶來更大的便利性?！?/span>
相較于中國大陸免疫程序中一生中接種四針含百日咳成分的疫苗（3、4、5、18月齡），中國香港的免疫程序對兒童在就讀小學一年級時接種一劑加強針，并在小學六年級會接種一劑白喉（減量）、破傷風、無細胞型百日咳（減量）及滅活脊髓灰質炎聯合疫苗作為加強。鄧繼巋聽說過不少深圳的家長花費大量時間和精力往返港深接種未在大陸上市疫苗的事情?！暗靡嬗谡咧С?，現在我們也可以做更多的嘗試，給家長們提供更多的選擇和更好的便利，不至于為了打一個疫苗要費上一天的時間來回（港深）?！?/span>
2021年，“灣區行動”已跨過四周年節點。歷史沒有重復，但會押著相同的韻腳。在國內國際“雙循環”格局逐步形成的大背景下，隨著粵港澳大灣區在基礎設施互聯互通、制度協調發展等方面的不斷進步，生活便利不斷提高，多樣化的疾病預防手段和工具有機會在大灣區先行落地使用，越來越多在這片土壤上的灣區人找到自己的歸屬。
“灣區人”概念的好處，是人們不再以城市本位去思考，而是以最科學最適合自己的方式去就業、生活，享受均質化、高水平的醫療衛生服務，實實在在地提升獲得感、幸福感、安全感。
未來愈發明朗，像是從立春萌芽，已進入孕育果實的盛夏。
參考文獻：
[1] 曹佳穎，潘家華百日咳綜合征病原學，發病機制與臨床特點研究進展。中華兒科雜志2020(02)
[2] Wilk MM, Borkner L, Misiak A, et al. Immunization with wholecell but not a cellular pertussis vaccines primes CD4 TRM cells that sustainprotective immunity against nasal colonization with Bordetella pertussis[J ].Emerg Microbes Infect, 2019, 8 ( 1 ): 169-185. DOI: 10. 1080/22221751. 2018.1564630.
[3] 劉瑩,姚開虎.百日咳再現的研究進展[J].中華兒科雜志,2018,56(4):313-316.
[4] 汪丙松,李振,徐濟寶.百日咳再現及其原因研究進展[J].中華實用兒科臨床雜志,2021,36(4):311-315.
[5] Guiso N, Wirsing von KonigCH, Forsyth K, et al. The Global Pertussis Initiative: report from a roundtable meeting to discuss the epidemiology and detection of pertussis, Paris,France, 11-12 January 2010 [ J ].
[6] 中華預防醫學會,中華預防醫學會疫苗與免疫分會.中國百日咳行動計劃專家共識[J].中華預防醫學雜志,2021,55(6):709-719.
[7] 于曉婷,諶志筠,何秋水. 無細胞百日咳疫苗全球孕期接種的現狀[J]. 微生物學免疫學進展,2020,03:59-65.