TA，深耕疫苗領域百年，照亮半部疫苗醫學史
“意想不到！我苦苦尋覓的合適毒株，就在家里！”
疫苗的發明和安全量產，令多數傳染性疾病成為歷史，拯救百萬生命，是醫學上最偉大的成就之一。僅兒童接種疫苗每年就可挽救超400萬生命1；預計2021-2030年間，全生命周期疫苗接種可避免逾5000萬人死亡2。從愛德華·詹納發明第一支疫苗、到肆虐數千年的天花成為首個被人類消滅的疾病，兩百余年來，無數國際組織和醫藥公司前赴后繼，讓疫苗創新照亮生命之光。
有一家公司，早在正式進入中國市場前，就轉讓了當時最先進的重組乙肝疫苗技術，由此開啟與中國三十余年的緣分；更是從創立之初就通過大力扶持公司內外部科學家，為疫苗研發領域源源不斷地輸送優秀人才，成就累累碩果。
而這家公司的一位首席科學家，雖然你大概率沒聽過他，但他負責研發的疫苗、所保護的生命，可比其他科學家加起來都多 3 4：他曾熬過了上個世紀20年代貧苦的大蕭條和北美蒙大拿嚴酷的農場生活，母親早逝、由親戚帶大；是三百年來準確預測下一波流感大流行的第一人，在流感疫情傳入美國前就成功研發出疫苗；他還幾乎把醫學科研的重大獎項得了個遍，成果每年挽救約800萬人生命3 ；扎在實驗室一輩子，到頭來卻鮮有人知他是誰或做了什么。他就是“現代疫苗之父”、默沙東科學家，莫里斯·希勒曼3。疫苗的發展史，很大程度上就是他的個人故事3。
莫里斯·希勒曼博士
“出生在美國大西部是件幸事，為了生存，你必須成為工作狂、學會尊重，還耳濡目染地吸收工業和動植物知識，為科學生涯秣兵歷馬?！睆拿纱竽弥萘⒋髮W一路戰到芝加哥大學，“學霸”希勒曼卻厭倦了學術，渴望投身業界、做些實事。1957年，他如愿加入默沙東實驗室，立下了幾乎不可能完成的目標——預防所有危及兒童健康的病毒細菌類疾病。他一生發明試驗了超40種疫苗3，其中之一便源起他的女兒。
美國當時每年近20萬兒童感染腮腺炎4，但希勒曼卻被個小問題難?。赫也坏轿锤腥敬竽X的溫和毒株，即使減毒處理也無法保證疫苗安全?！耙庀氩坏?！我苦苦尋覓的合適毒株，就在家里！”
1963年初春，精靈般可愛的5歲杰里爾·林恩·希勒曼，摸進房間輕喚“爸爸”。希勒曼驚醒，摸到女兒臉下的腫塊，痛得她小臉一抽。常備手邊的《默沙東家庭診療手冊》幫他找到了答案——“是腮腺炎！”就像所有好老爸，希勒曼讓女兒回床休息，但他的另一“反常規”操作，是即刻頂著凌晨一點的月色，驅車15英里來到公司、沖進實驗室，翻出棉簽和一小瓶淡黃色營養液；回家喚醒女兒，用棉簽采集咽喉拭子；將女兒哄睡，又折回公司，將保存腮腺炎病毒的營養液放入實驗室冰箱。
希勒曼將營養液注入受精蛋，讓病毒在雞胚周圍生長，接著提取病毒、并注入第二枚；還嘗試從已孵12天的雞蛋中取出雞胚，用強力酶將胚胎處理為細胞漿。病毒每經一道“過濾”，就越適應雞細胞環境的生長，在人體內就越脆弱，才能誘發免疫屏障、且不至于危害孩子健康。而當疫苗進入臨床試驗階段時，希勒曼剛滿1歲的小女兒柯爾斯滕·希勒曼又成了首個接種“志愿者”。照片上的她正痛得嚎啕大哭，姐姐在旁安慰，這是一個孩子通過姐姐體內病毒獲得了保護的獨特醫學史個案。杰里爾感染腮腺炎病毒后恢復了健康，而自此研制出的腮腺炎疫苗，保護著廣大兒童免受腮腺炎病毒感染。
希勒曼的小女兒柯爾斯滕·希勒曼（中）是首個接種腮腺炎疫苗的“志愿者”
“要沒這些雞，無數孩子將死于麻疹”
和腮腺炎疫苗研發同步進行的，還有麻疹疫苗。希勒曼養過雞，也深知健康雞群對“孵化”安全疫苗至關重要，但當時大多雞群都感染了禽白血病病毒，亟待找到“疫苗用”優秀“雞隊”。他飛往舊金山、又驅車40英里，最終在加州弗里蒙特找到了人工繁育的健康白來航雞。
金伯農場禽類研究主任W·F·拉莫魯沖著和希勒曼的交情，最終以1美元一只將雞全部賣給了希勒曼。第一只麻疹疫苗的誕生，離不開雞的鼎力相助。時至今日，這群雞已繁衍了幾十代，仍源源不斷地為默沙東“孵化”著疫苗原料。
希勒曼博士（左）和同事正在觀察隔離器中的雞
希勒曼從小便目睹雞群神經麻痹、長出肉瘤，很想為“好朋友們”做點什么。這一怪病幾年后被命名為馬立克氏病，而希勒曼也于1974年成功說服默沙東董事會進軍雞疫苗業務、并收購了哈伯德農場3——繁育出蛋肉產量雙領先的新罕布什爾雞。希勒曼不僅研發了第一個預防動物癌癥的疫苗、保護雞免遭馬立克氏病3，而且徹底改變了家禽行業，讓健康的雞更快“上桌”，成為全美人民都能買得起的營養美味3；也讓看似保守的默沙東成為全球最大的雞肉和雞蛋生產商3，進軍動物保健領域，唱響人與動物共享“同一健康”的先聲。
“必須讓所有病毒死透，這是絕無先例的一場豪賭”
上世紀六七十年代，希勒曼就開始研發乙肝疫苗，首開用人血制造疫苗的先河3。此前的疫苗，他都只需用棉簽擦拭患者咽喉，但唾液中幾乎檢測不到乙肝病毒。為獲取足量乙肝病毒表面蛋白以研發疫苗，必須先捕獲病毒。希勒曼只好深入男同、吸毒等乙肝高風險人群，采集充斥著大量雜質的人血，并將其純化到只剩乙肝表面蛋白。這是絕無先例的“一場豪賭”，從未有人嘗試過。
希勒曼先用胃蛋白酶分解蛋白質，再用尿素破壞朊病毒，最后以福爾馬林消滅污染性病毒；仔細測試了狂犬病、脊髓灰質炎、流感、麻疹、腮腺炎、天花、皰疹和普通感冒等林林總總及其近似病毒?！皵祿旎臼强盏?，如同黑暗中前行、泥地里踟躕，我必須獨自找到讓所有病毒死透的方法?！毕＠章难葱砸腋我呙缬玫氖前俜职偬峒?、具備高安全性的乙肝表面蛋白，可謂技術奇跡。
希勒曼博士在實驗室內通過顯微鏡觀察樣本
為說服人們這支疫苗即便原料“嚇人”，卻并無感染危害，希勒曼花了更大力氣，一遍遍解釋滅活過程。當然，最終確定的志愿者團隊中也包括他自己——研制全球第一個肝炎疫苗、第一個抗癌疫苗、第一個重組疫苗及第一個由單一蛋白質制成的疫苗3，為消滅乙肝病毒引發的肝硬化和肝癌貢獻卓越。此后，希勒曼更全身心投入研發，讓默沙東在1971年生產出了一次接種就能預防三種疾病的麻腮風三聯疫苗，能預防23種不同類型細菌感染、可能是現存最復雜疫苗之一的肺炎鏈球菌疫苗3。
希勒曼雖脾氣火爆，卻對科學、對生命，真正心存敬畏。他主導研制的麻疹、腮腺炎、乙肝、水痘等疫苗，每年拯救數百萬生命、改變了現代醫學進程；卻在 2005 年去世前仍表示，此生唯一的遺憾，是做得還不夠。而這肯花苦功夫、甘坐冷板凳的精神正是一代代鍥而不舍默沙東科學家們的共同堅持，它不僅體現在直接為默沙東工作的科學家們身上，也由默沙東所支持的外部科學家們詮釋。華人科學家周健，就傳承并完美演繹了這一“默沙東精神”。
“真是站在巨人的肩膀上”
周健和孫小依在溫州醫學院相識相戀。1982年大學畢業后，周健繼續攻讀浙江醫科大學碩士學位，師從病理學家徐英含教授，每天泡在實驗室。而身為眼科醫生的妻子一下班，就去給丈夫“搭把手”。從河南醫科大學到北京醫科大學，周健一路跟隨食管細胞學創始人沈瓊、北京病毒所副所長谷淑燕，順理成章邁入了分子生物學研究HPV的大門。
“我能取得的成功，全靠這一個個老師，真是‘站在巨人的肩膀上’?！币延薪?0項發明專利的周健如是說。1988年，他申請到劍橋大學帝國癌癥研究基金會腫瘤和病毒實驗室的科研機會，成為國際HPV研究先驅萊昂·克勞夫教授的第一位中國研究員，和身為助手的愛妻在英國度過了八年勇進科研激流的高光人生。
就在周健潛心讀博時，地球另一端的澳大利亞免疫學專家伊恩·弗雷澤也已鉆研HPV多年，來到劍橋大學進修，實驗室就在周健隔壁：“周健孫小依夫婦極為勤奮，無論白天黑夜總在忙活；而且被劍橋人贊為‘神奇的手指’，什么事兒都難不倒他們?！比嗽趯嶒炇?、咖啡館遇上了，都會討論未來合作的可能。弗雷澤回國前，還盛情邀請周健夫婦到昆士蘭大學一同工作。
周健和孫小依正在實驗室工作，圖片源自網絡
一年后終成此行的孫小依感慨萬千：“我倆性格互補，周健善于創造、主意多，我有條理、手巧。只要他往哪里一看，我就知道要什么，配合得天衣無縫。在伊恩的支持下，我們在昆大還能繼續鉆研同樣的項目，不到一年，周健最寶貴的研發就有了眉目?！?/p>
“像小朋友做游戲，加一點這個、再加一點那個”
HPV是很小的病毒，且一旦進入宿主細胞，就會立刻與其基因融合。無法進行體外培養、也看不到病毒顆粒5，科學家們對病毒研究及其后續的疫苗開發無從下手。
夫妻倆習慣孩子入睡后“散步腦暴，培養感情”。周健通常走幾步就冒出個新想法，孫小依就會拿筆記在手心。1990年底一次尋常的散步，周健忽然“異想天開”：“我們現有的L1（HPV晚期蛋白）、L2（病毒殼膜）表達很好、純化得不錯，何不把這兩個蛋白放進試管里搖一搖，看有沒有結果？”，孫小依回憶道：“我當時就笑他：哪有這么簡單？”
半個月后，在丈夫的催促下，孫小依只好“抱著試一試的心態”，像小朋友做游戲，在試管里加一點這個、再加一點那個，完全不清楚會生成什么。兩個星期后，二人把頭湊上顯微鏡一看，“我倆都傻眼了，真合成了體外病毒樣顆粒！絕想不到孩童般的一番搞怪，真能點亮魔法奇跡。把這個結果告訴伊恩，三人高興地合不攏嘴?！?/p>
無病毒DNA內核不具傳染性，外殼上卻有很多抗原5——病毒樣顆粒的重要性不言而喻，其本身就是一支疫苗！周健和弗雷澤一同發表了動物試驗結果，尋找有能力和意愿的公司合作開發HPV疫苗、支持全球臨床試驗。
周?。ㄓ遥┖鸵炼鳌じダ诐桑ㄗ螅?，圖片源自網絡
“握有多價疫苗研發的金剛鉆，勇攬瓷器活”，面對未來回報模糊、專利注冊繁瑣、多種病毒型別和接種次數帶來的依從性等挑戰，默沙東研究團隊毅然接過早期研發的接力棒、堅信方法總比困難多：首先選擇持續感染引起超一半子宮頸癌的HPV-16進行“概念驗證”，再借力周健的實驗技術成功重組和表達衣殼蛋白L1，使其聚合成病毒樣顆粒；接著在動物實驗中進行“藥理驗證”，并投入漫漫近十年的臨床試驗；終在2006年成功生產并上市世界上第一支能預防癌癥的四價HPV疫苗，首開疫苗預防人類癌癥先河。而為提供更健全的公衛防護，默沙東又鉚足勁推出了九價HPV疫苗，令消除宮頸癌這一女性健康殺手成為可能。
HPV疫苗并非這 12 個月內問世的唯一疫苗。在當時疫苗部總裁阿德爾?馬哈茂德醫學博士領導下，默沙東僅在2005-2006年間便推出了預防麻疹、腮腺炎、風疹和水痘的四痘疫苗、輪狀病毒疫苗以及帶狀皰疹疫苗，實屬高質高效。
“人要不斷流動，學習新的知識，武裝自己?！敝芙∮州氜D芝加哥、有了自己的博士生和博士，回到澳大利亞并建立了自己的實驗室，干勁滿滿。每年三月，周健都會回到母校溫州醫學院察看臨床試驗進展；但不曾想，1999年的3月，竟永遠將他留在了故土——因過度操勞而感染性休克，病重離世。周健用生命為醫學進步鋪墊了前行的道路，2017年，這支凝結他畢生心血的HPV疫苗，終于來到祖國，以“中國智慧”照亮萬千女性健康。
“我們發明的疫苗改變了很多人的生活，這很好”
從希勒曼到周健，無論是“土生土長”的默家人，還是傾力支持的外部英才，默沙東科學家代代薪火相傳，不斷研發出同類第一和同類最優的原研疫苗4、多次摘得“醫藥界的諾獎”——“蓋倫”。而默沙東也為醫藥研發界不斷輸送拯救生命，改善生活的人才。
默沙東實驗室
科學家們有了默沙東的軟硬件支持，放手做“第一個吃螃蟹的人”、在科研道路上追求卓越、勇攀高峰，出了多位諾獎得主。時至今日，默沙東實驗室的研究人員都要發表相當數量的優質論文，也常擁有世界一流大學生命學科博士畢業生的首輪“選秀權”?！耙匀藶楸尽钡木裎搴暮５膬炐闳瞬?，優秀人才創造著更優秀的科研成果。
百年來，人類跳上了疫苗研發推廣的快車道，打破無數紀錄，而今，默沙東“老字號”仍在精進學習，“增輝生命”是每一位默家人的日日修行——不斷開展臨床研究、擴展適應證，近年來更是在四價HPV疫苗的基礎上推出了能預防九種HPV亞型的九價HPV疫苗，讓人類預防癌癥的堡壘更加堅固。
這條由無數默沙東科學家趟出的“疫苗史長河”，其源是對生命的尊重珍惜，其力是對真理科學的上下求索，其流是無數科研人員和企業組織乘風破浪，仍將奔流不息、大愛無疆。
1Centers for Disease Control and Prevention. (2023, April). Fast Facts on Global Immunization. U.S. Department of Health & Human Services. https://www.cdc.gov/globalhealth/immunization/data/fast-facts.html
2Carter, Austin et al. “Modeling the impact of vaccination for the immunization Agenda 2030: Deaths averted due to vaccination against 14 pathogens in 194 countries from 2021 to 2030.” Vaccine, S0264-410X(23)00854-X. 1 Aug. 2023, doi:10.1016/j.vaccine.2023.07.033.
3保羅·奧菲特 Offit, P. (2023). 疫苗的故事. 上海譯文出版社. ISBN: 9787532791118
4MSD. Inventing for Life
5陳歡歡, 王丹紅. (2007). 追憶世界第一個癌癥疫苗發明者之一周健博士：一生偉業真真切切——周健夫人孫小依訪談. 英才濟蒼生.
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