姚瑜：臨床“臺前”，科研“幕后”，缺一不可

外科醫生時常給人留下雷厲風行的印象，但姚瑜不同，在醫院，他是一個看病很“慢”的人。很多患者記得他“說話語速不快，聲音溫柔穩重”。針對一個病例，他習慣于正反結合去思考，去研究如何確?；颊咄ㄟ^治療手段的組合最大程度地獲益。

復旦大學附屬華山醫院神經外科的“臺前”與“幕后”都有他的身影，臨床看診總會碰到各種高度復雜疑難病例，他總是一邊觀察一邊思考，“為什么會有這種現象？我們可以怎么做能更好？”，同時通過經驗篩選提升技術水平；在實驗室里，他探究“它的形成原因是什么？如何改變或者開創新的治療手段來獲取更好的療效”，通過更微觀的視角探查疾病本質，從而改進診療細節。

他始終在探索一條更艱難但更有意義的外科醫生加科學研究的道路，“從臨床發現問題，在科研中尋找答案、追求創新，再將科研成果再應用到臨床中，使患者長期獲益?！?/p>

“研究疾病本質才能解決對人類危害很大的腦腫瘤”

走入復旦大學附屬華山醫院神經外科圖書室，里面擺放了各式各樣的中英文專業書、學術書籍期刊，進入圖書室前的走廊上，貼著腦膠質瘤的診療/病理示意圖。復旦大學附屬華山醫院神經外科研究所免疫室主任、腦膠質瘤外科中心副組長姚瑜時常在這里和學生討論課題，指導學生的研究。他戴著眼鏡，說話語速不快，能夠抓住學生想法中的每一個細節。

18年前，我國著名神經外科專家、中國工程院院士周良輔教授選中了正在攻讀博士后的姚瑜，當時他主攻神經外科方向，周院士希望他聚焦原發惡性腦瘤的創新研究，尤其是腦膠質瘤的免疫微環境和免疫治療。姚瑜便潛心在這個領域中探索了18年，他始終記得周院士當時對他說“神外醫生要研究疾病本質才能解決對人類危害很大的腦腫瘤?！?/p>

數據顯示，我國腦膠質瘤年發病率為(3～6.4)/10萬，年死亡人數達3萬，5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌。在原發性惡性中樞神經系統(CNS)腫瘤中，膠質母細胞瘤的發病率最高，占46.6%，約為3.20/10萬。^[1]

姚瑜回憶，當年腦膠質瘤的治療方式為手術、放療、化療，周良輔院士認為免疫治療極有可能是未來能夠改變腦膠質瘤預后的新型治療方式。姚瑜便把自己研究的重心放在了探索腦膠質瘤的免疫微環境和免疫逃逸機制中。結合導師的指導和臨床實踐中所面對的患者需求，姚瑜關注腫瘤干細胞在膠質瘤發生、復發過程中的參與作用，開展了靶向腫瘤干細胞的腦癌疫苗治療（DC疫苗）的實驗。這是一種全新的嘗試，“我們知道的比較多的是預防性疫苗，像HPV疫苗，而治療性疫苗也可以是一種研究方向?！盌C疫苗旨在激活免疫的功能，DC細胞在人體內發揮了免疫系統傳令官的作用，通過DC細胞指揮T細胞，激活體內T淋巴細胞抗腫瘤免疫反應。

在很多個深夜、凌晨的實驗室，都可以看見姚瑜忙碌著準備實驗、觀察樣本變化的身影。這種工作上的高效與拼命，也影響著他帶教的學生。當學生有科研靈感的時候，他經常在11點、12點甚至是凌晨和學生電話探討課題想法，興奮到忘記時間，第二天醒來再細想是否還有其它再改進之處。

他記得當年自己還是新人時，導師時常在他迷茫時給他指點，“會提醒你手術時的手勢，會告訴你要去外面看看別人的發展，要做好創新?！币﹁び幸环N自覺，把這些從前輩那里學來的優良傳統和思維模式傳給自己的學生。

用科研突破診療邊界

在姚瑜看來，腦膠質瘤早期的研究模式是跟跑。

“相較于肺癌、乳腺癌這些樣本基數大，發展時間長的學科，腦膠質瘤算是比較罕見的癌種， 這也導致了我們早期做研究會先去看看肺癌、乳腺癌做了什么，再去跟著驗證?！彪S著經驗的累積，姚瑜意識到神經免疫需要被獨立地看待，“因為神經系統它本身的免疫細胞比較少，也少有一些淋巴管結構，而且人也會受情緒各方面的影響，所以神經免疫肯定跟其他的免疫是不一樣的?！?/p>

姚瑜將視線聚焦在了腦膠質瘤的分子分型以及發病機制上，他原創性地發現了腦膠質瘤B7-H1和B7-H4分子免疫逃逸的新途徑和機制，并提出了FUBP1 缺失誘導神經前體細胞無法分化從而導致膠質瘤發生這一創新理論。他的研究成果在國際上引起了巨大的反響，被包括諾貝爾獲得者詹姆斯·艾利森（James P. Allison）在內的國內外醫生引用。

姚瑜不滿足于此，他致力于在華山這個優秀的平臺上推進中國神經外科的本土研究，建立國內自己的腦腫瘤免疫圖譜數據庫?！斑@樣我們就需要建立自己的標本庫，同時標本庫也需要細化分類，逐漸形成屬于我們自己的數據庫交流平臺”，為了能更精準地探索腦膠質瘤的免疫微環境，姚瑜還提取標本里的免疫細胞進行測序以及功能實驗，“這樣更有可能找到免疫細胞和腫瘤細胞的相關作用的靶點，幫助我們逐漸找到其中的一些規律?！?/p>

姚瑜也是一個善于觀察，并且在細節中尋找答案的醫者。

每次去查房，姚瑜首先會看到的是正對著監護室玻璃的病人的腳。通常，他會拿一根棉簽在病人的腳掌上劃一劃，這是神經外科手術前后一種常見的神經查體術，以測試患者的神經系統病理反應。

姚瑜看到不少病人有腳癬，他突然想到，這其實是一種常見的感染，而病人的腳掌變厚時有皮膚發紅，則是身體針對病原菌作出的一種天然免疫反應。既然都是和人體的免疫系統相關，是否可以把‘腳癬發作’用于腦瘤的免疫治療呢”？腦海中誕生這個問題的時候，姚瑜興奮地一整晚沒睡，真菌感染能激起人體的免疫，但很少會深入到體內，變成深部真菌病導致致命。

姚瑜想把真菌提取物添加到了腦癌疫苗中作為佐劑增強治療效果。他帶領團隊馬上在實驗室開展了研究，他得到的第一個好消息是，當添加了“佐劑”的DC疫苗注入小鼠腳底后，注射部位引起大量DC細胞募集，引流淋巴結被激活，大量免疫細胞聚集在顱內腦瘤所在部位進行抗腫瘤免疫，起到了很好的治療以及預防腦瘤復發的效果！姚瑜非常激動，他說這種新的科學發明在進一步弄清楚機制以及反復確認后，要用在將來的腦癌臨床免疫治療中去，造福更多病患。

做科研，難得的是平常心

研究意味著什么？

在姚瑜的體驗中，研究意味著大量的失??；意味著跑馬拉松式的努力付出；也意味著“無論如何艱難都要大膽探索”。在專攻腦膠質瘤的近20年里，姚瑜深刻體會到了周良輔院士等導師當年在科研、臨床領域的前沿眼光帶給他的幫助和支持。但當年的那些前瞻性想法，并沒有立即得到驗證，而是在時間的維度中慢慢展現了它的意義。哪怕是正確的答案，也要歷經時間的考驗。

姚瑜說：“做臨床醫生的一種幸福感來源于，你把病人很復雜的問題給解決了，命在你手頭上救回來了，那種感覺是你做完一場成功的手術就能感受到大腦里‘內啡肽’的上升?！倍鴮Ρ戎?，做研究似乎是一個枯燥的過程，成果需要經過一輪又一輪的驗證和技術改良才能用于臨床，也無法馬上從臨床試驗中得到積極的反饋?！笆∈浅Ｓ械?，成功才是少有的。重要的是不斷在失敗中總結，從細節中改進，去得出那個能夠讓更多患者最終受益的方法?！?/p>

姚瑜不斷和學生們強調“心態”和“節奏”——無論結果如何，都要保持積極樂觀的心態，萬物都有規律，先找到自己的規律和節奏，再去尋求更深刻的答案。

“感恩于華山這個平臺，我們有了像周院士這樣的老師以及很多同行者，最早我們是要做‘0到1’的研究，讓膠質瘤患者有了新的免疫治療，然后過渡到‘1到2’，讓治療效果有加倍的提升?！币﹁な冀K把成為“臨床科學家”作為自己的目標，即便此時此刻已經走到了行業前沿，他也不忘以前瞻的視角去為患者探索更多的可能。

在姚瑜的構想中，腦膠質瘤的免疫研究和治療應該就像是“在沙子里挑出金子”，要利用平臺和科技將原本不可能的事情變成可能。5年前，他建立了國內自己的腦腫瘤免疫圖譜數據庫，獨有免疫治療科研數據。數據庫中新治療靶點STAP1的發現對腦膠質瘤開創新的治療方式意義重大（Journal of Neuro-oncology, 2023）。除了數據庫，他還帶領團隊積極將各種新技術如影像基因組學技術、3D打印技術以及機器學習等用于腦膠質瘤免疫微環境以及腦癌疫苗治療的研究（Biomarker Research, 2024；Cell Discovery, 2024）。他說目前我們已經掌握哪些腦癌可以從疫苗治療中獲益，而疫苗技術可以不斷的升級和提高抗腫瘤活性，從而治療更多的病患，讓他們回到正常的工作和生活中去，那是非常有意義的事業！

時至今日，人們仍然在追趕疾病的步伐，患者和醫生仍然在與癌癥做艱苦的抗爭，但是所幸科技、藥學等進步讓他們能夠在一個更直觀、更精準、也更溫暖的醫學世界中并肩而行。

“以醫治患者為使命，以拯救生命為動力，就是一種終身學習和修行?！币﹁ふf。

參考文獻：

1.中國醫師協會神經外科醫師分會腦膠質瘤專業委員會. 膠質瘤多學科診治(MDT)中國專家共識 [J] . 中華神經外科雜志,2018,34 (2): 113-118. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-2346.2018.02.002