一種療法或將治療不同基因突變疾病丨科創要聞

6月10日，《自然》子刊《自然-生物醫學工程》（Nature Biomedical Engineering）發表麻省理工學院和哈佛大學博德研究所（Broad Institute）劉如謙團隊，和明尼蘇達大學醫學院馬克·奧斯本（Mark J. Osborn）團隊合作的最新研究，Efficient site-specific integration of large genes in mammalian cells via continuously evolved recombinases and prime editing，描述了一個名為PASSIGE（prime-editing-assisted site-specific integrase gene editing）的基因編輯系統，可以將整個基因精準插入到細胞DNA的指定位置，未來有望實現只需開發一種基因編輯療法，即可治療不同基因突變引發的疾病，無需針對每種突變進行修改。

研究團隊利用噬菌體輔助連續進化（PACE）技術，將絲氨酸整合酶Bxb1迭代進化數百代，結合先導編輯，在哺乳動物細胞中實現了大片段基因的高效位點特異性整合，能夠精確整合超過10千堿基（kilobases）的DNA片段。

▲PASSIGE概述。圖片來源：Nature Biomedical Engineering

PASSIGE是先導編輯（Prime Editing，一種基因編輯技術）的“升級版”。先導編輯已經實現了在細胞DNA中植入幾十個堿基對長度的DNA片段，糾正大多數已知的致病突變。在突變基因的位點引入整個健康基因（通常為幾千個堿基對），無論其致病基因突變是什么，均可產生療效，則是基因編輯的長期目標。

2021年12月，劉如謙團隊在 Nature Biotechnology 發表論文，介紹了雙先導編輯（TwinPE）技術，使用一種質粒編輯蛋白和兩種質粒編輯引導RNA（pegRNA），在內源性人類基因組位點上對DNA序列進行可編程的替換或切除。

PASSIGE基因編輯系統，則是將先導編輯與位點特異性絲氨酸整合酶結合，在不產生DNA雙鏈斷裂的情況下，能夠將長達數千堿基的DNA整合到哺乳動物基因組中的特定位置，單次轉染的整合效率為6.8%。

同時，研究團隊提升了PASSIGE的編輯效率，在最新的研究成果中，研究人員開