破解血液中的密碼，李佳團隊發掘腫瘤早篩利器|螺旋新知

導師的這句批評，像一盆冷水，澆滅了李佳初入科研時的燥熱之火，也讓他靜下心來思考科研的真正意義：醫學科研不僅是結果的展示，更是一場通向解決現有困境的探索之旅。如今，在華大基因智惠醫學研究院，李佳以多組學技術為工具，致力于孕期疾病、腫瘤和慢性疾病等復雜病癥的早期預測與干預研究，為臨床難題尋找新的解決方案。

孕期腫瘤有跡可循

近年來，孕期腫瘤逐漸成為各國孕產婦死亡的主要原因之一，發生率約為1/1000，乳腺癌、黑色素瘤、宮頸癌和霍奇金淋巴瘤是常見類型。

“孕期腫瘤的發病隱匿性高，尤其是在母體生理變化的影響下，傳統檢測手段往往難以捕捉到早期信號?！崩罴鸭捌鋱F隊在大量孕婦無創產前基因檢測（NIPT）結果中發現，部分孕婦存在多條染色體離群的情況。進一步追蹤后發現，這些異常結果中有相當一部分與孕期腫瘤密切相關。

該團隊研究分析發現，NIPT是依賴于母體血漿中胎兒游離DNA對胎兒染色體異常進行評估。但當孕婦罹患腫瘤時，腫瘤細胞的DNA也會進入母體血液中，形成循環腫瘤DNA（ctDNA），從而導致NIPT結果顯示全基因組拷貝數的顯著異常。

一例正常孕婦全基因組拷貝數分布散點圖

一例肝癌孕婦全基因組拷貝數異常和多條染色體離群散點圖

注：淺綠色表示≤0拷貝數，代表純合型缺失；深綠色表示1拷貝數，代表雜合型缺失；藍色表示2拷貝數，為正常結果；深紅色表示3拷貝數，代表染色體片段重復；淺紅色表示>4 拷貝數，代表染色體片段高水平重復。

孕婦患有腫瘤會導致NIPT結果中表現出多條染色體離群，但反過來一定成立嗎？其實不然，只有不到10%的多條染色體離群與腫瘤有關，多數由其他因素導致，如子宮肌瘤，母親本身存在染色體異常等。

基于血漿游離腫瘤DNA全基因組拷貝數變異，李佳團隊建立了一套針對多條染色體異常樣本的腫瘤風險分析流程，并結合腫瘤標志物檢測，將惡性腫瘤的陽性預測值提升至80%以上，為孕期腫瘤的早期篩查提供了更為精準的技術支持。

“過去臨床上NIPT檢測結果異常往往重新檢測或者采用其他手段。而現在我們深入分析這些異常，將這種異常轉化為早期健康預警信號，從而幫助孕婦獲益，這正是科研的價值所在?！崩罴呀榻B道。

從血液中追蹤腸癌信號

腫瘤的形成和擴散常伴隨許多微弱但關鍵的生物信號。識別這些信號并及時干預，是當前抗癌研究的核心。

以結直腸癌為例，其早期癥狀不明顯，干預窗口期較長，如果在早期篩查和干預，可大幅提高患者的生存率。然而，現行的結腸鏡檢查雖為金標準，但由于侵入性、腸道準備復雜、麻醉等因素，導致高風險人群的依從性較低。

面對這一難題，糞便和血液檢測成為結直腸癌篩查的新趨勢。2024年，哈爾濱市啟動了覆蓋240萬人的消化系統腫瘤及“四高”免費檢測項目，依托華大基因的糞便DNA甲基化檢測技術對結直腸癌和進展期腺瘤風險進行評估，初篩出高風險人群后再進一步安排結腸鏡檢查。李佳介紹道：“糞便DNA甲基化檢測技術具有較高的靈敏度和準確性，無創、無須限制飲食的特點大幅提升了依從性。然而，我們也發現部分人對于糞便檢測存在抗拒?！?/p>

正因如此，依托于上述哈爾濱民生項目，李佳團隊正開展消化道腫瘤的多組學研究，旨在構建針對結直腸癌和胃癌的多組學篩查模型。除了循環游離DNA（cfDNA）甲基化之外，團隊還將代謝組學、腫瘤蛋白標志物檢測、small RNA測序、免疫組庫測序和腸道糞便宏基因組測序等多項數據整合進篩查模型，力圖構建出一個更全面的早期腫瘤預警系統。

“血液檢測的優勢在于便捷性，且更易被患者接受?！崩罴阎赋?，“在敏感性和特異性上，我們希望血液檢測能夠與糞便DNA甲基化檢測相當，甚至在部分維度上有所超越，使血液檢測成為結直腸癌篩查的全面補充，滿足不同場景和人群的需求，讓結直腸癌篩查變得更便捷和高效?！蹦壳?，該項目的樣本收集已順利進行，預計將在一年內完成模型的初步驗證。

在科學中探尋真相

剛讀博士時，李佳也曾為遲遲未出論文成果而焦慮，急切地希望能盡快取得實驗結果。然而，導師的一句批評“科研不是為了發表文章，而是為了找到科學的真相”如同當頭棒喝，也讓他正式踏上“尋找真相之旅”。

如何尋找真相？

“深入未知?！?/p>

如何證明你發現的就是真相？

“要經得起臨床的驗證?！?/p>

在李佳看來，這正是科研的魅力，一個漫長的探索過程，一個從未知到已知的過程?！熬拖馧IPT的發展，十幾年前它還只是一個科研結果，經歷了臨床反復驗證后，現已廣泛納入我國染色體異常產前篩查與診斷體系中，為千萬孕婦的健康新生保駕護航?！?/p>

近期，通過應用多組學檢測技術，李佳的團隊發現了預測早產的新蛋白質標志物。他介紹道：“我們使用這些蛋白標記物開發的早產預測技術顯示出比臨床已有的臨床指標（如纖維連接蛋白1和宮頸長度測量）更好的篩查性能，當前正在推進該技術的臨床轉化?！?/p>

李佳與團隊希望通過自己的探索，將研究成果成功轉化為臨床應用，解決當下技術和知識尚未能解決的難題，為社會帶來一點點進步。

“過去，我們或許更多是在追趕歐美發達國家的步伐，而今天，我們已經站在必須自行摸索新路的‘深水區’?！崩罴颜J為，這既是時代的挑戰，也是一種自我突破的機遇。每一個發現都帶來新的可能，每一步進展都是向科學真相更進一步。他堅信，正是在這條不斷探索的道路上，即便只是找到真相的一部分，依然能為生命科學的進步和人類健康帶來希望與改變。