以多組學解鎖結直腸癌之謎，助力癌癥早篩、早診、早治

“科研是一個追本溯源的過程，只要一直探索下去，它就能給你提供很多答案?！?/p>

從事分子生物研究十余年，這正是科研最吸引林從的地方。2024年，林從所在的華大基因智慧醫學研究院聯合瑞典烏普薩拉大學等機構在Nature雜志發布了全球最大規模的結直腸癌多組學研究：以多組學分析為鑰匙，解鎖結直腸癌的謎團，為該病的預防、治療及預后交出了一份答卷。

01追本溯源，讓結直腸癌分類更精準

結直腸癌已成為全球第三大致死癌癥，并以其高度異質性挑戰著傳統的臨床診斷與治療方法。即使病理類型或疾病分期相同，患者的治療反應和生存狀態也存在顯著差異。2015年，結直腸癌分型聯盟提出了CMS分型（Consensus Molecular Subtypes），將結直腸癌分為四個亞型：CMS1-4，每個亞型有不同的基因表達特征、預后與治療反應。

*通過對多組學數據的分析，研究團隊對經典結直腸癌分類CMS（圖片右側）進行重構。新分型系統CRPS（圖片左側）對預后反應的預測效果更好。圖片來源：Nature雜志

在林從的研究中，團隊基于腫瘤基因表達譜，解析出了五個具有不同分子特征的預后亞型（Colorectal Cancer Prognostic Subtypes, CRPS）。與CMS分型相比，CRPS通過整合獨立隊列轉錄組數據，能夠更加精準地預測患者的預后。

“舉例來說，在經典的CMS分型中，CMS4間質型腫瘤具有基質細胞浸潤較高，轉化生長因子β（TGF-β）通路激活等特征，且被普遍認為是預后較差的腫瘤，但在CRPS分型系統中，部分CMS4型腫瘤實際上被判定為預后較好的CRPS2型，而CRPS2型腫瘤具有上皮細胞特征，且在基因組20q11區域具有較多的擴增?！绷謴谋硎?，這項研究通過基因組和轉錄組數據的整合，提供了一個更精細的預后分層系統，這對于臨床精準治療具有重要意義。

圖片來源：Nature雜志

該研究成果于2024年8月在Nature上發表，研究團隊對1063例結直腸癌樣本進行了全基因組及轉錄組測序，發現了與癌癥不同階段相關的基因，并揭示了一些關鍵的分子標志。

“我們使用的UCAN隊列是2010年啟動建設的，包含了癌癥患者的樣本、影像及臨床數據，結合分子層面的研究，發現了結直腸癌的關鍵預后因子?！绷謴难a充道。綜合來看，這項研究為結直腸癌的預防、治療及預后都奠定了堅實的數據基礎。

02 腫瘤會遺傳？早篩是關鍵

結直腸癌與基因的關系日益受到關注，特別是遺傳性結直腸癌的研究。近日，一位29歲網紅因直腸癌不幸去世，主治醫生曾表示她患癌的原因與基因密切相關。

“癌癥與基因息息相關?！绷謴谋硎?，一方面，結直腸癌結直腸癌是一種多基因疾病，其發生主要與環境因素和遺傳因素相關，攜帶家族遺傳性基因的患者在成年后患癌的風險會顯著增高。但大多數結直腸癌（約90-95%）與后天環境因素和生活方式密切相關（如吸煙、飲食、運動不足等），這些因素可能通過引發基因突變，導致癌癥的發生。

然而，由于結直腸癌的隱匿性，80%以上的患者在首次確診時已經處于中晚期，其中近20%的患者已經發生轉移?！霸绾Y至關重要?！绷謴膹娬{，晚期結直腸癌無論采用何種治療手段效果都不理想，早期發現則能顯著提高預后。

另一方面，癌癥的產生發展通常涉及基因的突變、異常表達或調控失常。在這個過程中，高度頻發突變的基因又被稱為驅動基因?！斑@種突變一般會為癌細胞提供一定生長優勢，比如使它們能夠不受控地增殖、轉移和存活，從而推動腫瘤的形成和進展?！绷謴慕榻B道。

在研究中，林從團隊通過全基因組和轉錄組測序分析，鑒定出96個顯著突變基因，其中24個為新發現的潛在驅動基因?！斑@些基因的突變并非結直腸癌特異性，而是與多種癌癥的發生相關，但在結直腸癌中更為常見?！彼f，識別這些驅動基因的突變有助于早期診斷，尤其是在無癥狀的高危人群中。如果未來能驗證這些基因與結直腸癌發生、預后之間的關聯性，將能通過常規檢測（甚至家庭檢測）進行早期預警與篩查。

03在比賽中找到自己的答案

從早期的分子生物學探索，到如今全球最大規模的結直腸癌多組學研究，林從始終專注于組學分析，探索從不同層面和角度對生物系統中大量分子數據進行研究。

林從及團隊成員

“我們的項目需要處理的數據都非常龐大且復雜，這其中最難的是如何從中找到有價值的新方向?！绷謴幕貞浀?，在項目初期，她需要大量閱讀文獻，反復驗證項目的前瞻性。一旦項目確立，真正的“比賽”才開始。

“研究初期我們發現，英國的一個團隊也在通過全基因組做結直腸癌的大規模隊列研究。我們就像是在與他們賽跑，反復追蹤確認他們的研究方向，審視我們的優缺點。例如，我們有轉錄組的測序結果及更完善的隨訪數據，這讓我們在研究中能更加推陳出新，提升價值?！蓖瑫r林從也積極地看待這場全球視野下的科研競爭，兩個隊列互相進行驗證和補充，會讓彼此的研究成果更具說服力。

當前，林從的團隊正進一步結合更多組學手段，深入探究結直腸癌的發生與發展機制。同時，他們也與其他團隊合作，研究腸道微生物對結直腸癌的發病機制的影響。例如，結腸不同部位的菌群構成對癌癥病理位置的影響，宿主基因組變化與腸道菌群的關系等。

“科研沒有終點，每一個發現都只是更深的探索的開始?！绷謴恼f。通過不斷的跨學科合作與多組學數據的結合，林從和他的團隊正在為結直腸癌的早期篩查、精準治療以及長期預后提供更加全面、精確的科學依據，推動全球癌癥研究向前邁進。