愈見·少見：從“無路可走”到“向光而生” 的肺癌少見突變患者
“癌友圈有一個不成文的說法，雖然是沒見過面的陌生人，但所有人都是過命的交情?！?/blockquote>肺癌是中國腫瘤患者的“第一殺手”，2022年中國新發肺癌患者數超過100萬，因肺癌死亡的人數超過70萬1。因發病率與致死率的雙高，肺癌為大眾所熟知。
高發病率驅動著治療藥物的革新。在中國人群中，非小細胞肺癌（NSCLC）最常見的驅動基因靶點是EGFR突變，其靶向藥已經開發到了第三代。但很多少見靶點基因突變驅動的肺癌癌種，因發病率低，患病人群少，更難引起社會層面的廣泛關注。
相較于漸凍癥這樣大眾認知度較高的罕見病，肺癌的高病發率，反而導致肺癌少見突變患者的聲量在肺癌的總體聲量中被湮沒，一般大眾甚至患者家屬往往很難理解為什么同樣是肺癌，這些少見突變患者預后會這么差，需要服用和別的患者不一樣的藥物。
甚至在病友群中，他們都很難找到真正同病相憐的病友。由于信息獲取困難，他們也容易在交流過程中被其他分型的患者誤導，甚至于懷疑自己的診療方案。
（圖/視覺中國）
開篇引言的講述者，是一位MET外顯子14跳躍突變（METex14跳突）肺癌晚期患者的女兒，在她的母親確診時，METex14跳突的靶向治療仍未被納入中國的肺癌診療指南，作為家屬，她主動翻譯了大量相關海外文獻，以輔助母親的治療，并且將譯版分享至患者交流論壇，在相當程度上填補了當時的患者認知空白。
“告別儀式那天，殯儀館收到了大量的花圈，從靈堂擺到了殯儀館門口，很多送上花圈的人我都不認識。有人說我媽媽是座燈塔，一直照著他們涉水前行?！?/p>
也因此，每一個獲救的肺癌少見突變患者，都是這個科學與理性飛速發展的時代中的幸運兒，由科研工作者、臨床醫生努力改寫的“少見”人生，值得被看見。
比柿餅來得更早的是靶向藥
2020年明明是個暖冬，皮遠的母親卻總在抱怨今年陰冷異常。那段時間，她總是裹著羽絨服咳嗽不止，每次咳嗽時，脖子就一鼓一鼓的?！澳赣H偏瘦，只有脖子看起來浮腫，讓人心慌?！痹谄みh的再三勸說下，母親才愿意和他一起去醫院拍個片子，“母親一直都不愿意去醫院，覺得大病小病都能自己扛，好說歹說才愿意去‘開點止咳藥’”。
CT底片從醫院的影像報告機中一張一張打印出來的時候，母親就安靜坐在等候大廳的椅子上。雖然皮遠看不懂影像學報告，但在把片子裝進塑料袋里之前，他還是瞟了一眼。
那是一大片模糊的影子。
他雙手抓住片子，貼近了看，那就是一大片模糊的影子。
皮遠的耳內響起了一陣嗡鳴。
那天之后的事情，皮遠已經記不真切，還能記住的只有醫生的那句“你母親的肺里有個5cm大的腫瘤?！?/p>
隨后便是連續院內奔波，辦理住院，繳費，陪同檢查。忙碌讓人變得遲鈍，隱藏多余的情感。檢查發現，母親的病情遠比原先預想的更嚴重。除了肺部原發灶之外，腫瘤已經向遠端轉移，在患者顱內、脊髓以及多個臟器都發現了腫瘤轉移。
基因檢測結果顯示，皮遠的母親存在MET 14外顯子跳躍突變（METex14跳突）。METex14跳突不但是腫瘤的發生因素，而且受METex14跳突驅動的腫瘤會更易轉移。
具有METex14跳突的肺癌往往無法通過傳統的化療手段控制病情，對免疫療法的敏感性也不如常見的普通患者。
醫生暗示皮遠“要做好心理準備”?！搬t生和我說，‘MET ex14跳突是肺癌的一種少見突變，在NSCLC中的整體發病率為1%-3%，目前國內尚無靶向藥物上市?！?/p>
“以前總覺得自己也可以照顧母親了，但真等到母親需要我照顧的時候，卻發現連條能爭取機會的路都沒有?！?/p>
與病友的交流中，皮遠探聽到了一線轉機。當時卡馬替尼在國外上市不到一年，已經得出了針對METex14跳突的肺癌的不錯結果，而廣東省人民醫院有卡馬替尼治療METex14跳突非小細胞肺癌的臨床試驗正在招募受試者，皮遠與醫生溝通后決定帶母親參加臨床試驗入組。
有患者曾在腫瘤疾病論壇交流中表示，發現有藥能治，但自己不能用，是最絕望的時刻。
由于臨床患者入組存在限制條件，能夠參與臨床試驗，并被納入受試組用上新藥的還是患者中的少數。
時間不等人，在焦急的等待過程中，皮遠的母親很快出現了腫瘤腦轉移。對于肺癌而言，往往是腦轉移發生在骨轉移之前，肺癌細胞栓子非常容易通過血液或者淋巴系統直接侵襲腦部。
腦轉移引發的疾病癥狀在短短幾天內迅速加重。皮遠的母親一天嘔吐五次，“吃進去什么樣，就原模原樣吐出來，眼看著人就消瘦下去，挺不過幾天了”，皮遠回憶道。
腦轉移也影響了患者的身體協調能力，下床上廁所都變成了非常困難的事情。無奈，皮遠只能在母親的病床旁邊安置了簡易坐便器。有一天晚上，母親不小心碰倒了坐便器，穢物撒了一地。皮遠沖過來打掃時，母親茫然地立在那里怔怔地看，突然就哭了起來。
“我媽得知自己得了腫瘤的時候沒哭，抽那么多血化驗的時候也沒哭，結果那天晚上突然就哭了。我媽媽她一生要強，愛干凈，要面子。連我父親離世之前，都總是支我去上班工作，給他清潔身體，把屎把尿的事情，從來是她自己動手?！?nbsp;皮遠感慨，“讓孩子清理自己的排泄物，讓她覺得自己沒用了……這比得病這件事更讓她難受……”
（圖/視覺中國）
在那之后，他的母親總和他念叨已經過世的父親，有時他聽著聽著，覺得汗毛倒豎?！坝刑焖f到我爸臨走那天突然坐起來說要吃豆花，她催我趕緊去醫院樓下給他買了兩盒豆花，我爸當時吃了一盒半，抹抹嘴，躺在床上沒過兩個小時就走了?！?/p>
“我媽又轉了話頭，說她想吃柿餅了，可是豆花是很好買，柿餅又到哪里去買呢？我當時真怕我媽說這話是交代自己最后的念想，就趕緊告訴她別急，我們去張羅買柿餅，網上買了一箱柿餅，加急了也要一天才能送來。還好，柿餅還沒到，卡馬替尼先到了?！?/p>
這種焦慮令人崩潰，好在皮遠的母親終于用上了卡馬替尼。
在皮遠的眼里，后續發生的事情是“奇跡”。服用卡馬替尼后，母親的頸部腫大有明顯縮小，2個月后再去復查，腦部5mm的病變已經幾乎消退，軟腦膜病變也已經檢測不到病灶，軟腦膜沿脊髓的增強信號也徹底消失。
目前，皮遠母親的病情仍然取得良好的控制。
“現在回想起來那段時間就跟做夢一樣，真的是從鬼門關把人拉回來的。我自己也說不清楚，也覺得那段時間的煎熬不真實，也不想再回想?！逼みh感慨道。
廣東省人民醫院的吳一龍教授講解：“從2010年我們就已經開始進行MET抑制劑相關的研究。在MET抑制劑上市之前，METex14跳突NSCLC患者的常用治療方案為化療，然而，傳統化療的效果并不理想。我們也在2021年啟動了卡馬替尼治療中國METex14跳突患者的GeoMETry-C研究，結果非常令人欣喜，患者的疾病控制率達到了100%，顱內完全緩解率達到了50%，療效與全球人群的數據一致，安全性甚至更優。為中國MET ex14跳突患者的用藥積累了重要的臨床依據和參考?！?/p>
患者與家屬眼中的奇跡，對于現代醫學來說不是神跡，而是人類集體摸索的“人跡”。所謂"奇跡"，不過是與命運永遠抗爭的人，一窺科學突破的微光。
家族陰影中的唯一幸存者
2022年3月，當拿到那份檢查報告時，陸靜即便有了心理準備，也還是近乎崩潰了。
她是陸家兩代血親中，第三名確診肺癌的家庭成員。
1994年，陸靜新婚的第二年，她與丈夫一起在廣州打工。一天晚上，她接到了母親的長途電話，母親在電話里說，父親這幾個月有點喘不上氣，特別是晚上睡覺時會被憋醒。去醫院拍片子，卻發現已經是晚期肺癌，醫生說治不了。從父親確診到離世，留給陸家的最后時間只有8個月。
造化弄人，2017年，陸靜的弟弟也確診晚期肺癌，盡管醫療水平相比90年代有了巨大提升，她的弟弟也吃上了靶向藥，但靶向藥并沒有帶來預期的結果，腫瘤仍然在不斷擴大，兩年后，她的弟弟也相繼于父親離開人世。
就在弟弟離世前夕，陸靜也咳嗽起來了，每次忍不住想咳嗽的時候，陸靜都覺得心怦怦跳，盡管影像學報告發現了肺部的炎性陰影，醫生已經提醒有腫瘤風險，但是陸靜并不愿意接受，家人多次勸她做進一步診斷，她卻執拗地回答，“莫事啦，是肺炎啦，中藥吃吃，燉點湯補補就好了?！?/p>
讓陸靜極力抗拒肺癌診斷結果的，不止有發自心底的對疾病的恐懼，也有來自他人的流言蜚語。
在陸靜的老家，上了年紀的人會覺得絕癥都是“因果報應”，像陸家這樣一家三口人得肺癌的，背后會有人覺得“有說法”。除了迷信外還有以訛傳訛，有人聽說了陸家的情況，會覺得“肺癌能傳染”，“要不然怎么能一家子都得了肺癌呢？”
這導致對于肺癌家族史，所有家庭成員三緘其口，“其實大家都想過是不是有家族史，但所有人不好意思提?！?/p>
在弟弟罹患肺癌后，陸靜也曾和家人合起伙來隱瞞病情?！爱敃r想著，是跟患者撒一個善意的謊言，但是沒想到輪到自己生病的時候，也在自己騙自己?！?/p>
陸靜在弟弟患病時，就通過網絡搜索了解到，咳嗽不是肺癌早期的常見表現，往往當患者因為肺癌開始干咳時，疾病已經進展到中晚期。因此她不認為干咳是腫瘤的癥狀，肺部陰影也被自我化解成“肺炎的表現”，加之僥幸心理，最終耽擱了后續診療。
腫瘤終末期患者的心理活動通常分為五個階段，其中首個階段就是否認期。在確診肺癌后，相當一部分腫瘤晚期患者會拒絕接受事實，認為是醫生誤診。甚至有的病人會去三個以上的不同醫院檢查，想推翻之前的診斷。直至承認疾病的存在，進入下一個心理階段。
在自行服用中藥兩年后，陸靜再一次見到醫生時，和醫生說一句話要換三口氣。由于未能接受合理規范的治療，陸靜已經錯過了最佳治療窗口，更遺憾的是，由于腫瘤已經開始浸潤周邊組織，入院治療時已是晚期不可切除的狀態。
曾經的照料者，成為了躺在病床上，備受癌痛折磨的病人，“原本以為送走了兩名肺癌患者，我已經很清楚這個病有多痛苦了，但是只有當自己躺在床上，我才知道到底有多難受?！?/p>
（圖/視覺中國）
好在迅速發展的腫瘤檢測技術惠及了家族中第三位患者。陸靜的基因檢測報告顯示，她存在BRAF V600E突變陽性。
吳一龍教授介紹，“BRAF V600是肺癌的一種少見突變，在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中發病率不足3%，也是不良預后的特征之一，既往研究表明，存在BRAF V600突變的肺癌患者接受化療的獲益非常有限?！?/p>
對陸靜來說，發現這一種少見突變的肺癌驅動基因，反而是不幸中的萬幸。因為專門針對這種突變的雙靶治療——達拉非尼聯合曲美替尼已經于2022年3月，也就是陸靜確診存在少見突變的同月，在中國大陸獲批了肺癌適應證。
在服下靶向藥之后的幾天里，陸靜仍能隱約呼吸到父親、弟弟鼻息間的鐵銹味，但這種絕望的氣息正在逐漸消退。
“第一次吃完藥，就感覺呼吸通暢了，氣也順了很多”， 用藥1個月后，她就能在醫院里自由活動。
“達拉非尼是一種選擇性BRAF抑制劑，但單獨抑制BRAF激酶可能會導致上游MEK-ERK 通路活性增強，與MERK1/2抑制劑曲美替尼聯合使用可以同時抑制BRAF和MEK兩個靶點，發揮出更佳的協同抗癌作用。目前達拉非尼聯合曲美替尼也是指南推薦的首選治療方案，可顯著延長患者的無進展生存期，較化療時代提升了一倍?！眳且积埥淌诮忉?。
2023年1月，達拉非尼聯合曲美替尼納入了國家醫保，極大緩解了陸靜家庭的經濟壓力。2024年，陸靜出席了一場病友會，曾經對肺癌諱莫如深的她如今迫切希望能夠傳遞正確的診療觀念，也能夠公開表達自己“肺癌患者”的身份——此時陸靜疾病控制良好，雖然仍顯瘦削，但是已經很難看出她仍是一名晚期肺癌患者。
改寫更多“少見”人生
改寫肺癌少見突變患者的治療結局乃至人生軌跡，不是哪一個患者個體能夠獨自完成的事，有無數忙碌的、患者可能永遠無法知道名字的、可愛的人在為了他們全力以赴。
陸靜使用的達拉非尼聯合曲美替尼方案，在獲批后9個月便納入國家醫保目錄，皮遠的母親使用的卡馬替尼在2024年6月獲批上市，半年后也順利納入國家醫保目錄。以最快的速度打通了藥物可及性的最后一環。
之后，仍將會有無數MET突變和BRAF V600突變的患者因此獲益。但對于更多肺癌少見突變患者而言，距離治愈疾病，還有漫漫長路要走。
吳一龍教授認為，肺癌少見突變的患者的困境需要更立體的解決方案，“抗腫瘤藥物是否能進到患者手中，有三個非常重要的環節。第一，藥物是否有效。這需要通過臨床研究來驗證其有效性。第二，藥物是否可及。近年來，國家醫療保障局通過降低關稅、降低增值稅、藥品談判目錄等方式，積極降低抗腫瘤藥物價格，讓老百姓用得起。第三，如何合理應用這些抗腫瘤藥物，使患者獲得更長的生存時間和更好的生活質量。
自2018年起，在國家衛生健康委的指令下，吳一龍教授每年都會組織國內頂尖腫瘤領域的專家共同修訂《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》，以回應新的臨床需求，2024版《指導原則》已包含32款需要靶點檢測的藥物，這種精細化的分類不僅體現了對罕見突變的重視，也為臨床醫生的用藥決策提供了更清晰的指導?！?/p>
此外，患者、藥企、臨床之間需要溝通的高速路。
吳一龍教授表示，“患者往往難以介入到藥物研發和臨床試驗設計的早期階段，但開展臨床試驗、提升藥物可及性，非常需要傾聽患者的聲音?！?/p>
2025年的三月春初，神州大地罕見地刮起暖風，氣溫普遍攀升至二十余度，全國多地都刷新了有記錄以來的三月最高溫。雖然這奇怪的早春天氣只持續了兩天，但也早早催醒了廣州滿城的木棉花。
（圖/視覺中國）
這讓陸靜再次回想起3年前大病初愈，靠在輪椅上，被推出住院樓“透透氣”的那一刻。
又是一年花紅時，年年歲歲，朝朝不息。
（應受訪對象要求，文中皮遠、陸靜為化名）
參考文獻：
- Han B, Zheng R, Zeng H, Wang S, Sun K, Chen R, Li L, Wei W, He J. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53. doi: 10.1016/j.jncc.2024.01.006. PMID: 39036382; PMCID: PMC11256708.
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