【諾貝爾2009】生命劇本的上演

◆透視2009諾貝爾化學獎

英國科學家文卡拉曼·拉馬克里希南（Venkatraman Ramakrishnan）、美國科學家托馬斯·施泰茨（Thomas Steitz）和以色列女科學家阿達·約納特（Ada Yonath）因“對核糖體結構和功能的研究”，共同獲得今年的諾貝爾化學獎。上個世紀60年代發現DNA雙螺旋結構時所提出的一個重要問題——“遺傳密碼如何轉化為生命？”至此得到了解決。三位科學家還被諾貝爾獎評委會譽為“與日益加劇且難以杜絕的細菌感染作斗爭的勇士”。

核糖體的核心功能

核糖體是進行蛋白質合成的重要細胞器。在不同的生物中，核糖體的結構有所區別，但其行使的功能基本相同。它翻譯生命的劇本DNA所攜帶的各種遺傳信息和“指令”密碼，進而生成具有生命活性的不同功能蛋白質，例如：用于輸送氧氣的血紅蛋白、免疫系統中的抗體、胰島素等激素、皮膚的膠原質或者分解糖的酶等。這些蛋白質分別控制人體內不同的化學過程，使生命體這臺復雜的舞臺劇能夠按照劇本的要求上演。

雖然核糖體在生命體中發揮著核心功能，但長期以來，科學界對其發揮功能的機制缺乏直觀、細節的認識。三位科學家采用了X射線蛋白質晶體學的技術，第一次在原子水平上解析了核糖體的三維結構。這不僅讓人們知曉了核糖體的“外貌”，而且在分子層面上揭示了核糖體功能的機理，對科學理解生命具有重要意義。

調查顯示，有近半數的公眾不知道抗生素通過抑制細菌核糖體的功能來殺死細菌。事實上，如果了解了核糖體功能的機理就不難理解：當細菌細胞中的核糖體功能得到抑制，細菌就無法存活。這對研發新型抗菌素具有重要意義。在青霉素等傳統抗生素已顯示出對人體的毒、副作用，而病菌對傳統抗生素也已產生了一定抗藥性的當下，這項破解蛋白質合成之謎“最后一章”的研究成果有望給外科手術感染、敗血病等醫學問題帶來克星，拯救生命和減少人類痛苦。

卡拉曼·拉馬克里希南（左），托馬斯·施泰茨（右）

以色列科學家阿達·約納特在1980年前后率先獲得分辨率約為10埃的核糖體晶體

約納特的突破

中國科學院院士、南開大學校長饒子和追溯說，這扇“窗口”的最早開啟者是1926年的諾貝爾化學獎獲得者——瑞典科學家斯維德伯格(Theodor Svedberg)。他所設計的每分鐘旋轉八萬轉以上的超速離心機，使得人們可以很容易地測定蛋白質的分子量，這對研究蛋白質化學起了很大的促進作用。

饒子和告訴記者，一般病毒的分子量較大，但因為其結構具有正二十面體的高度空間對稱性，相應的結構研究難度還不是太大；而細菌的核糖體不一樣，它可以細分為30S（為紀念Theodor Svedberg提出的沉降系數，一般用“S”來表示核糖體亞基單位）的小亞基（分子量為80萬道爾頓）和50S的大亞基（分子量為150萬道爾頓）兩個部分。兩種亞基分子量相加達230萬道爾頓。分子量越大，其分子間的相對差異就會越多、在空間中的有序堆積就會越困難。而且核糖體結構又不具有病毒那樣高度的空間對稱性，因此非常難以確定。

當年，布拉格因首創用X射線衍射法來測定氯化鈉的晶體結構而獲得1915年諾貝爾獎，當時一個氯化鈉分子才包含幾個原子，時至今天，科學家們已經可以利用逐步提高的技術手段解析分子量達到數千乃至數萬道爾頓的蛋白質結構，但是由于技術手段的限制，解析像核糖體這樣分子量上百萬道爾頓的物質結構也被科學界普遍認為難度極高。正因為如此，完成對230萬道爾頓分子量的核糖體結構的研究并解釋其重要而復雜的生理功能，使三位科學家最終摘取本屆諾獎。而所有工作的前提，無疑是核糖體晶體的獲得。

從20世紀80年代起就率先對核糖體展開深入研究的約納特是當之無愧的行業先驅者。在她之前，沒有人想到53個蛋白質和核酸結合的亞細胞器居然能夠結晶并被解析結構。

目前在魏茨曼科學研究所工作的阿達·約納特曾在1980年前后率先獲得分辨率約為10埃 （光波長度和分子直徑的常用計量單位，比納米小一個數量級）的核糖體50S亞基晶體，1991年，當她獲得分辨率為3埃的50S核糖體亞基高分辨率晶體時，在科學界引起了轟動。在2002年清華大學舉辦的一次國際學術會議上，作為大會主席的饒子和曾邀請阿達與會作主題報告。饒子和認為，正是當年那個重要的轉折性成果，使核糖體晶體結構研究從無“米”之炊成為有“米”之炊。

2006年，阿達·約納特與加州大學圣迭哥分校的喬治·費埃爾（George Feher）因在“核糖體蛋白合成，光合作用中的光反應”領域中獲得突出成就而獲得沃爾夫化學獎時，獎項評委會稱：“她通過引入具有藝術水準的‘超冷生物晶體學’，將晶體學推至極限，從基本方法學上極大地影響了整個結構生物學領域的研究。她的工作為解決藥性和抗藥機制這一重大問題開辟了道路，從而觸及了醫學的一個核心問題。”沃爾夫獎素有“諾貝爾指針”之稱，去年獲得諾貝爾化學獎的錢永健也曾是沃爾夫化學獎的得主。

可是很遺憾，阿達在很長時間里沒有解決這一研究中的“相位問題”，因此無法得到核糖體晶體的結構，但領域先驅者和奠基人的身份最終使她成為諾貝爾化學獎歷史上繼英國女生物化學家多羅西·克勞福特·霍奇金之后的第四名女性獲獎者。

多學科交叉優勢

饒子和認為，美國科學家最終解出核糖體的晶體結構，得益于他們在研究方法上的突破。事實證明，要解出核糖體晶體結構，光用傳統的同晶置換法是不夠的。施泰茨和拉馬克里希南的實驗室分別用冷凍電鏡的三維重構方法先獲得了核糖體50S亞基的初始相位，再用傳統的同晶置換和多波層反常散射法解出核糖體結構，這對實驗中X光的光源和實驗人員的計算能力都有很高的要求。

三位獲獎者共同使用的“X射線衍射技術”，是指通過晶體的X射線衍射圖樣，與晶體原子排布之間的相互轉換關系，來精確測定原子在晶體中的空間位置。20世紀50年代初，劍橋大學卡文迪許實驗室的沃森和克里克正是在該技術的幫助下提出了DNA的雙螺旋模型。迄今為止，該技術仍是研究生物大分子結構的主要手段。

正在MIT化學系從事博士后研究的中國學者杜平武介紹，從晶體的衍射效應求出原子在晶體內部的排布屬于物理學中的“求逆”問題。如果已知由晶體發出的衍射波的振幅和周相，這個“逆問題”就很容易解決。但是，用實驗方法雖然可以測量衍射波的振幅，卻很難記錄到它的周相。因此，要想從衍射效應解出晶體結構，必須先設法找回“丟失了”的周相，這就是所謂的“周相問題”，它屬于晶體學研究范疇。

諾貝爾化學獎評審委員給予施泰茨的評價正是：“成功解決了（這一研究中的）‘相位問題 (phaseproblem)’”，而拉馬克里希南所造“尺子”，則令核糖體研究得以精確測量一些數值，從而突破先前的局限。“化學涉及能源、材料、醫藥、生物等領域，是一門綜合性比較強的學科。借鑒多學科的方法來進行研究，正是未來科學的發展趨勢。”在饒子和看來，由于諾貝爾獎項中沒有生物學獎，多年來，跟生物化學、生物物理相關的工作，都被歸入化學獎，而真正孤立地做化學、醫學研究的人反而很少拿到諾貝爾化學和醫學獎?？疾旖?0年來的諾貝爾獎得獎項目可以發現，其中與生物相關的項目已占近半。