我國的“超級細菌”來自哪里？略論“NDM-1超級細菌”的流行

最近在我國檢測出的“超級細菌”呈現出“來路不明，致病性不強”的特點，但“超級細菌”的真正威脅在于“耐藥性”的傳播，而非“致病力”的強弱。

2010年9月9日，北京，北京大學臨床藥理研究所的研究人員在讀取實驗結果。北大第一醫院是19家“超級細菌”監測哨點之一。 （CFP/圖）

自8月11日《柳葉刀-感染》雜志披露英國、印度、巴基斯坦存在“超級細菌”以來，在不足三個月的時間內，“超級耐藥菌”疫情已經在世界范圍內流行。

10月26日，我國發現三例“超級細菌”感染病例：在寧夏的兩名新生兒和福建的一名老年死亡病例者身上，分別檢測出了三株“超級耐藥菌”。中國的感染病例沒有“跨國醫療旅游”的經歷，并且發現的“超級細菌”也屬于人體的正常菌群或條件致病菌。這與此前國外報道的“超級細菌”感染病例明顯不同。我國檢測出的“超級細菌”雖然也攜帶“NDM-1”耐藥基因，卻呈現出“來路不明，致病性不強”的特點。

我國的超級耐藥菌來自哪里？低致病力的“超級細菌”是不是在臨床上就沒有危害呢？

兩個特點

針對目前源自印度新德里的“超級細菌”，更為科學的稱謂應該是“產NDM-1耐藥細菌”，即攜帶有NDM-1基因，能夠編碼Ⅰ型新德里-金屬β-內酰胺酶，對絕大多數抗生素（替加環素、多粘菌素除外）不再敏感的細菌。臨床上多為使用碳青霉烯類抗生素治療無效的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等革蘭氏陰性菌造成的感染。

“超級細菌”（superbug），這種通俗的說法由來已久。它泛指臨床上出現的多重耐藥菌諸如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、抗萬古霉素腸球菌（VRE）、耐多藥肺炎鏈球菌（MDRSP）、多重抗藥性結核桿菌（MDR-TB），以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）等。與傳統“超級細菌”相比，此次發現的“產NDM-1耐藥細菌”，其耐藥性已經不再是僅僅針對數種抗生素具有“多重耐藥性”，而是對于絕大多數抗生素均不敏感，這被稱為 “泛耐藥性”（pan-drug resistance）。

此外，流行病學的研究表明，最初源自印度、巴基斯坦的NDM-1超級細菌，在短短數月時間，隨著人口流動就已經蔓延至歐洲、美洲、大洋洲。“超級細菌”在全球范圍內傳播的速度超乎想象?？梢哉f，NDM-1超級細菌的兩個特點——“泛耐藥性”和快速的“流行性”，是引起媒體關注、公眾恐慌的主要原因。

真正的威脅

我國目前檢出的三株“超級細菌”為屎腸球菌和鮑曼不動桿菌，前者為腸道正常菌，后者是條件致病菌。這與國外報道的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等“超級細菌”相比，臨床上表現的致病力要小很多。而且無論是寧夏的新生兒，還是福建的死亡病例，都不能確定發病原因與這些“超級細菌”有必然聯系。我國“超級細菌”的“低致病力”，似乎可以讓人松一口氣。

細菌的“致病力”和“耐藥性”是兩個不同的概念，前者是患者面臨的直接威脅，后者是臨床上的潛在隱患。“超級細菌”所攜帶的NDM-1基因能夠編碼分解碳青霉烯抗生素的“新德里-金屬β-內酰胺酶”。該基因本身沒有致病能力，但是，臨床上的病原菌若攜帶這種基因，則對絕大多數抗生素均不敏感，所引起的重癥感染也就幾乎無藥可治。

所以說，“超級細菌”的真正威脅在于“耐藥性”的傳播，而非“致病力”的強弱。

值得注意的一點是，我國發現的兩株攜帶NDM-1基因屎腸球菌屬于革蘭氏陽性菌，而此前報道的“超級細菌”如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，多屬革蘭氏陰性菌。革蘭氏陽性菌攜帶NDM-1基因在國際上還屬首次發現。這表明，耐藥質粒的傳播范圍之廣已經超乎人們想象；抑或是，NDM-1耐藥基因早已經在環境中普遍存在。

近日，此前在《柳葉刀》上報道“超級細菌”的科學家Timothy Walsh，又在其最新的研究中發現：在新德里收集的一百多個下水道樣品中，就在十余個樣本中發現“產NDM-1耐藥菌”，這表明，攜帶有耐藥基因的質粒已經在環境中大量存在。除了此前廣為人知的院內感染，社區感染將可能成為“超級細菌”傳播的又一途徑。

深層次問題

在我國已經檢測出的三株“超級細菌”的患者中，無論是寧夏的新生兒，還是福建的死亡病例，都沒有在海外就醫的經歷，也沒有證據表明，他們接觸過國外的“超級細菌”攜帶者。除了我國，在馬來西亞也出現了類似的原發病例。

這些超級細菌不是海外輸入，那么它們來源在哪里呢？

再進一步，為什么印度、巴基斯坦會成為“超級細菌”最先發現的地方，而不是別的地方？

事實上，無論印度、巴基斯坦，還是中國、馬來西亞，出現原發病例的國家都是人口眾多、衛生條件較差的發展中國家。而與西方發達國家相比，發展中國家的抗生素濫用現象尤為嚴重。除此之外，我國和印度還是目前世界上主要的抗生素原料藥生產國。

在發展中國家，衛生條件的惡劣，以及醫療設施的不足，使得大量低收入人群，不會選擇到醫院去看病，而是想當然地買些價格低廉的抗生素，用于治療，或是預防疾病。即便去了醫院，由于醫療水平所限，診斷設備不足，臨床上普遍存在抗生素的“誤用”和“濫用”。加之，發展中國家藥品管理制度并不健全，藥品流通環節存在假藥、劣藥，藥品使用環節缺乏有效的處方藥管理。醫生為了保證療效，往往會主動增加藥物劑量，或直接使用二線、三線抗生素治療普通感染。

在媒體都在以“印度新德里”命名“超級細菌”的時候，卻忽視了發展中國家普遍存在的惡劣醫療衛生條件，而這恰是出現“超級細菌”的深層次問題。至于印度“新德里”，只不過是恰巧最早在此發現而已。

最新一期的《柳葉刀》也在文章“Ⅰ型新德里-金屬β-內酰胺酶”中指出，印度醫療衛生條件的改觀，遠比抵御“超級細菌”更為重要。

發展中國家惡劣的衛生條件，導致濫用抗生素的情況普遍存在，并使其成為“超級細菌”的發源地。隨著人口的遷移，國際交往的增多，尤其是跨國醫療旅游產業的出現，源自發展中國家的“超級細菌”疫情又會波及全球，并最終成為全人類健康所面臨的共同挑戰。

加強監測

抗生素的濫用引發“超級細菌”的出現，這一觀點已經為大家所公認。在如何抵御“超級細菌”的問題上，近來出現了“抵御超級細菌重在限制抗生素生產”的說法。

抗生素的生產企業是整個抗生素產業鏈的起點，也位于濫用抗生素所產生的利益鏈的最頂端。似乎，限制抗生素的生產、斬斷濫用抗生素的利益鏈，就可以從根本上解決耐藥菌出現的問題。

實際上，自然界中本來就廣泛存在著耐藥基因，這些耐藥基因是可以通過質粒在細菌間傳播?？股氐臑E用只是加速了耐藥菌的出現，而并非耐藥菌產生的根本原因（見 《南方周末》8月19日第28版報道）。更何況，控制抗生素使用的關鍵在于合理用藥。加深對濫用抗生素后果的認識，臨床上減少抗生素的“濫用”和“誤用”，自然會減少抗生素的市場需求，達到抗生素限產的效果，而不是靠限制抗生素生產，來延緩耐藥菌的產生。

“抵御超級細菌重在限制抗生素生產”的觀點，看似找到了問題的根源，卻搞錯了因果關系。按此邏輯，豈不是為了避免酒后駕車，就要限制汽車產業的發展？

細菌的進化速度很快，人類自身含有豐富的共生菌群，具有多種天然致病菌。因此，伴隨著抗生素的使用，臨床上出現“超級細菌”不可避免。“NDM-1耐藥菌”不是第一個，也不會是最后一個。面對“超級細菌”，及時、有效的細菌耐藥性監控，才是抵御超級細菌的工作重點。只有掌握耐藥菌的流行趨勢、特點，才能為合理用藥、遏止疫情提供科學的依據。

世界衛生組織也在9月份呼吁，“加強全球細菌耐藥性監測合作”。我國在2005年，建立起來的“細菌耐藥性監測網”，對臨床上出現的耐藥菌和抗生素使用情況進行監測。但是，目前的細菌耐藥性監測網多是采取被動監測，一般是通過對既往病例樣品的分析，來了解細菌耐藥性的流行趨勢。這種被動監測往往具有滯后性。而“超級細菌”的臨床癥狀又與普通感染無異，想要主動監測也很困難。近日，我國多個省市的醫院已經開展大規模“超級細菌”的篩查工作。

挑戰與機遇

面對臨床上不斷出現的“超級耐藥菌”，抗生素的研發進度顯然已經滯后于微生物的進化速度。即使是利用最新的基因組學技術，想在耐藥菌身上發現“破綻”也非易事。葛蘭素史克公司曾在本世紀初，利用基因組學技術篩選抗生素藥物靶點，七十多輪試驗僅確認了5個藥物靶點，最終也只發現了一種抗生素候選藥物。但是，按照抗生素產業的以往經驗，平均進入臨床的8種抗生素，才有可能有1種最終通過臨床上市。

由此也就不難理解，為什么在過去的六十年里，只發現了一種新結構類別的抗生素，在過去的四十年里，僅有兩種全新化學結構的抗生素上市。目前在研的抗生素多是針對革蘭氏陽性菌，對于針對像此次流行的“超級細菌”——革蘭氏陰性菌，基本沒有進入臨床三期的候選藥物。

9月23日《自然》雜志報道，美國愛荷華州立大學的科學家已經明確細菌外排泵晶體結構。此前，日本北里大學科學家也繪制出“超級細菌”的三維結構。10月，日本研究者公布了日本患者體內的“超級細菌”顯微相片，這些研究成果或將為新型抗生素的開發提供思路。

此外，“納米技術”在醫藥上的不斷應用，尤其是普通抗生素做成“納米級”顆粒后，藥效增強，并可以成功避開細菌的耐藥機制。這種類似抗生素劑型改變的研究思路，倒不失為新型抗生素開發的一條捷徑。

雖然“超級細菌”對絕大多數抗生素不再敏感會給人類帶來巨大的麻煩，但從臨床應用看，抗生素仍然是人類手中抵御感染疾病的最有力武器。因此合理使用現有抗生素，積極開發新型抗生素，依然是目前抵御“超級細菌”的最有效的手段。