【2012年諾貝爾獎】逆轉生命的進程

格登用瘋狂的實驗挑戰了傳統發育生物學的“教條”，而山中伸彌則在誘導干細胞方面取得突破。

2012年10月8日，瑞典皇家科學院宣布把今年的諾貝爾生理學或醫學獎頒給兩名在“逆轉細胞生命”領域做出突出貢獻的科學家——英國的約翰·戈登（John Gurdon）和日本科學家山中伸彌。

至少山中伸彌的獲獎從他發表那項突破性發現的那天起就在科學家們的預料之中。

他在2006年8月和2007年11月先后發表兩篇論文，報告首次利用人體表皮細胞制造出了類胚胎干細胞。這項成果當即引起軒然大波，最開始許多人感到難以置信，后來有更多的研究對其進行了驗證。不但科學家們普遍認為這是一項諾貝爾獎級別的發現，而且政策分析家認為這對與干細胞相關的政治問題也是一次“地震”。

這個過程在相當長的時間里曾被科學界認為是不可能的逆轉。

約翰·戈登。 （南方周末資料圖）

“不可能”的逆轉

和生命的起源一樣，多細胞生物如何從胚胎發育成性成熟的個體是當代生命科學中的謎題。

科學家漸漸認識到，多細胞生物的胚胎中有一種神奇的細胞，這種神奇的細胞隨著時間推移開始分化，并有序地發育成由千百萬種不同細胞組成的器官和組織。它被稱為“胚胎干細胞”。當細胞老去后，這種分化的能力便不再有了。

這個過程是否能逆轉而讓細胞“返老還童”？在胚胎學研究出現前，逆轉細胞發育程序被視為“不可能”。

早在1938年，德國生物學家漢斯·斯佩曼（Hans Spemann）在《胚胎發育和誘導作用》一書中提出，通過移植細胞核的方法來研究胚胎細胞中細胞核的分化能力。

他甚至設想出并不完美的實驗方法：“第一步，分離細胞核；第二步則要把分離的細胞核引進入一個去核的卵細胞中去。”至于如何操作，他說，“目前我還想不出什么辦法”。

1952年，美國科學家伯內格斯（Briggs R）和金（King TC）成功實現了斯佩曼的假設。將兩棲動物豹蛙（Rana Pipiens）非常“年輕”的胚胎細胞核移植到同種生物去核卵細胞后，他們發現，卵細胞最終發育成了成體蛙。如果用“老”一點的胚胎細胞細胞核進行移植，卵細胞則只能發育到蝌蚪。

在這之后，科學家在蠑螈、蟾蜍等兩棲動物身上進行了一系列實驗。伯內格斯和金的實驗得到了驗證。

這讓大家相信，胚胎細胞核具有分化的全能性，胚胎發育越早，細胞核全能型越高。隨著胚胎繼續發育，細胞核分化能力便逐漸降低了。而對于成體中已經分化的細胞（如肌肉、神經、大腦中的細胞），其細胞核完全沒有了分化的可能。

也就是說，細胞的發育好比一臺按照程序運轉的機器，程序由細胞核事先編排好，并單向地進行。發育一旦開始，程序便不可再逆轉。

這樣的觀念一直持續到約翰·戈登的出現。

“戈登制造”

在1960年代，戈登已經成為發育生物學領域的權威。2008年的一期《細胞生物學》雜志曾發表文章把戈登譽為“克隆技術的教父”。

不過，他進入生物學的道路頗費周折。

戈登1933年出生在一個富綽的英國家庭。少年時期，他便進入了著名貴族學校伊頓公學。懷揣成為科學家的夢想，高中時他專門選修了生物課。

但期末評語中，他受到了老師嚴厲的批評：“我認為戈登的科學家之夢太過荒謬，他非常不合適學習科學。如果他將來繼續選擇學習科學，等于浪費彼此的時間！”老師顯然無法想象戈登竟然“浪費”了一生的時間來研究生物，并且頗有建樹。

在當時，戈登還是多少聽進了老師的話，高中畢業后只好向牛津大學古典文學專業提出入學申請。沒多久，命運之神垂青了他。

戈登回憶，一天，教務長打電話給他，問他是否愿意改學科學。由于校方的失誤，學習科學的名額還有30個空缺。戈登松了一口氣，他感覺自己終于拐進了實現夢想的正軌。

后來，他申請昆蟲學方向的博士生時，又遭到了導師拒絕。當然，這一次的意外讓他遇到了當時權威的胚胎學家邁克爾·費希伯格（Michael Fischberg）。由此，戈登細胞核移植實驗的征程開始了。

1958年，戈登在牛津大學完成博士論文時，成功地用一種非洲蟾蜍蝌蚪成熟體細胞的細胞核克隆出一只成年蛙。

四年之后，戈登又完善了斯佩曼當年提出的實驗方法，將蝌蚪的小腸細胞核移植到去核的蛙卵中，形成的“重組卵細胞”，最終能夠發育成成熟的蛙。這只著名的“戈登制造”蛙有力地證明了，成熟細胞在一定條件下也能發生程序逆轉，從而具有分化能力。

當時，戈登的實驗條件曾受到了質疑。他的一名學生告訴他：“在一些蛙類處于蝌蚪期時，小腸細胞中有2%-5%是原始生殖細胞，這些細胞還具有發育成有分化能力的早期胚胎細胞的能力，你的實驗中轉化率則剛好為2%。”

事實證明，此后很長一段時間里，再沒有人在哺乳動物身上重復這一實驗。

盡管如此，戈登用瘋狂的實驗挑戰了當時傳統發育生物學的“教條”，而受到格外關注，甚至被寫進了生物學教科書。

這項工作也被認為是在伯內格斯之后“克隆和細胞核移植工作得到了重要的延續”。

1996年，多利羊的出生轟動了整個世界。按照戈登的實驗方法，英國愛丁堡大學羅斯林學院的胚胎學家伊恩·威爾穆特 (Ian Wilmut)實驗組將一只成年綿羊的乳腺細胞核移植去核卵細胞中，“制造”出世界上第一只克隆羊。

至此，逆轉生命進程的想法才得以成為發育生物學的主流。

2012年10月8日，戈登接到一個來自瑞典的電話，通知他獲得今年諾貝爾生理學或醫學獎。起初，他還以為是他的朋友模仿瑞典口音跟他開玩笑。

幾經確認后，他才相信自己真的獲獎了。“我非常感謝得到了這樣的認同，并且很榮幸與山中伸彌一同獲獎，正是他的工作為整個領域帶來了現實的期望。我特別高興地看到純粹的基礎研究已經被證明確實對人類健康福祉具有重要意義。”戈登表示。

山中伸彌的馬拉松

日本的山中伸彌起初是一名整形醫生，據說他是因為“手術做得不好”而轉行做了醫學研究。

山中伸彌的父親是一名經營縫紉機零部件的小工廠老板。受到父親的影響，山中伸彌從小就喜歡分解家里的物件。一次，他把家里祖傳的鐘拆開復原后，卻發現多出了3個零件。這次失敗后，他被一直疼愛他的母親狠狠地教訓了一頓。

高中時，班里的其他同學都心無旁騖地認真學習，山中伸彌卻在苦心練習柔道。“我的理想是代表日本參加奧運會柔道比賽。”他當時告訴他的一名同學。因此，高中的3年間他因為練習柔道骨折了十多次。

從國立神戶大學醫學院畢業后，山中伸彌成為國立大阪醫院的一名整形外科醫生。他在這里，有一個綽號叫做“搗亂醫生”。這是由于其他醫生做一次手術只需20分鐘，山中伸彌則要花2個小時。

于是他不得不選擇退到手術臺背后，從事基礎醫學研究。2006年8月，他首次將四個轉錄因子的組合轉入老鼠分化的體細胞中，使其重新編程而得到了類似胚胎干細胞的一種細胞類型，這樣的細胞可以分化成各種類型的細胞。

次年，山中伸彌使用人類皮膚重復了這個實驗并取得了成功。山中伸彌將這些細胞稱為“人工誘導干細胞（induced pluripotent stem）”，簡稱iPS。據說這個名字是向當時流行的蘋果iPod致敬。

在日本，基礎研究并不被看好。即便是在做出如此重大的成果之后，山中伸彌團隊也一度受到科研經費短缺的壓力。這名狂熱的體育愛好者曾通過跑馬拉松全程來募集科研經費。

2011年，他跑完了“京都馬拉松”賽全程，4小時3分19秒刷新了個人最好成績，最終募集到一千多萬日元。

干細胞的未來

中國科學家饒毅曾在2002年時預測了未來有可能獲得諾獎的名單，戈登和多利羊之父威爾穆特位列其中，2006年后，他又將山中伸彌的名字加了進去。

他在美國做博士后期間的指導老師，正是戈登的學生。雖然少有直接與戈登接觸，饒毅對戈登的印象良好。“他是典型的紳士科學家。”饒毅用“優雅”來形容戈登做事的方式。

從科學上看，誘導多功能干細胞擁有明顯的優勢?？茖W家可從罹患某種疾病的患者身上提取組織或細胞制成iPS，這樣便可以根據該病人的基因因人而異地為其設計治療方案。

在倫理學上，iPS用成人的細胞制成，不再需要破壞人類的胚胎，能避免利用胚胎制造多功能干細胞的爭議。

誘導干細胞的成功率成為目前科學界關注的熱點。獲獎后，戈登對山中伸彌的工作給予了相當高的肯定，并稱他為“聰明的山中伸彌”。但他認為：“誘導多能干細胞的成功率仍然太低，山中的工作也只達到了1/5000。”

威爾穆特在2007年曾預言，利用新技術可以在五年內提供一種更好的、倫理上更能被接受的醫用克隆胚胎。然而五年過去了，現在看起來這條路還很長。饒毅認為，山中伸彌的方法雖有所突破，但迄今尚未證明是否最后能用于人體治療。

中國生物物理所研究員王江云認為，如果我國科學家能夠率先在干細胞治療糖尿病、體外培養可移植的心臟等方面率先獲得成功，將有望獲得諾貝爾獎。