天價抗癌藥的玄機 ——關于癌癥分子靶向藥物的另類思考

分子靶向治療藥物是近年來治療癌癥的新寵。這類藥價格高得離譜且療效并不穩定。動輒花上幾萬元甚至幾十萬元，僅能為病人延長短暫的生命，這樣的治療無論從經濟上還是道德上都是難以立足的。

寫下這個題目，我的心情頗為沉重、復雜。原因在于將時下癌癥診療領域的一些隱情和盤托出，不僅會讓患者感到迷茫和失望，或許還會招來同行的冷嘲熱諷。反之，對所知真相諱莫如深，得過且過，良心又不忍。思考再三，我還是選擇下筆，就癌癥分子靶向治療藥的問題進行一番梳理，并就教于方家。

人非圣物，自然有天敵，癌或許就是。面對琢磨不透的癌，我們人類還是顯得相當無奈，只得把希望寄于未來。于是就有人預言，再過20年或50年人類就可以攻克癌癥。想當初尼克松總統也曾夸下?？?，在1971年12月頒布的美國抗癌行動綱領中向全世界承諾：到2000年要將該國的癌癥發病率和死亡率降至一半，現在看來這僅是夢想而已。

但在過去的四十多年里，圍繞癌診療催生了一個巨大的消費市場倒是實實在在的。我們看到一批又一批治療癌癥新技術粉墨登場，生物方面的有干細胞移植、放射性粒子植入、樹突狀細胞疫苗和病毒攜帶自殺基因注射以及金屬蛋白酶和微小核糖核酸抑制劑開發等等，物理方面的有電場、激光、微波、射頻和質子應用，但似乎無一能夠持續長久。此外，還有手術、放療和化療三大傳統治療方法上的不斷改進等等，真可謂是五花八門、令人眼花繚亂。

本文的主題便是一種治療癌癥的新寵——分子靶向治療藥物。這一方法在近十年來開始走紅，因適應癥寬、使用方便、易于推廣且尚有收費高、風險低等諸多優勢尤為引人矚目。加之缺乏監管或是監管上的放縱，從而為那些制藥的、賣藥的、開藥的乃至管藥的等一系列利益鏈上的相關環節所帶來的利潤可想而知。打頭陣的一些國際知名制藥企業，幾乎無一例外地投重金開發，隨后藥品流通行業緊跟其后大力促銷，接著大批臨床醫師便像是有了治癌法寶似的向患者及其家屬推薦，此外尚有媒體旁敲側擊叫好，甚至慈善機構也在出力。就這樣，那些名目繁多的分子靶向治療藥物在不顧市場有無承受力的情況下不斷涌入臨床。與此同時，對此類藥的質疑也接踵而至。作為分子靶向藥發祥地的美國，早就有不少學者用“hype”（即“炒作”）一詞來描述這一利弊不清的治癌方法的推廣。所有這一切像是在昭示，分子靶向治療高調、混亂的一面已經讓其陷入難以自拔的泥淖，最終有可能像歷史上許多癌癥治療方法一樣，難逃走向衰敗的命運。

兩個人財兩空的故事

唯有治病救人之功效者且毒性可以耐受者才能為藥，但臨床中不是沒有使用了一些有自身問題的藥而引發威脅生命的例子。盡管制藥企業口口聲聲稱分子靶向藥物治療是一種高效、安全方法，但實際應用中還是不免讓人有些擔憂。

一位女性肺癌患者，病理診斷為腺癌且無吸煙史。按照業內的規定，這類病人使用易瑞沙或特羅凱這兩種分子靶向治療藥的有效率可能為60%。家屬認為，不用手術，僅靠服藥，就能像治高血壓那樣治愈癌癥，如此輕易化險為夷豈不是一樁好事。于是，兩個兒子按照醫師建議，用打工掙來的錢讓母親吃上了分子靶向藥。但事與愿違，在花了十多萬元藥費后病情還是在惡化。更讓家屬揪心的是患者對易瑞沙產生了精神依賴，即使沒有效果就是不愿停藥，這樣又苦苦支撐了一個多月，最終還是撒手人寰。我想，如果當初不是這樣選擇，可能就有不一樣的結果。

另一故事雖短但結局更慘?？孔鏊a生意賺了大錢的一位老板在確診為肝癌后因肝功能受損不能手術，于是在醫師引導下服用多吉美（又名索拉菲尼），這是一種被認為是迄今為止治療肝癌最為有效的藥物。用世上最好、最貴的藥治療自己的病，這讓患者頗感自豪與欣慰。但好心情維系的時間并不長。這藥像是在捉弄他似的，先是服藥一周后出現了大片難以忍受的藥疹，接著肝功能進行性惡化，再隨后腹水來臨，所有這些令他痛苦萬分，即便如此就是不愿停藥。生命終結前一天，他的記憶里還有吃藥一詞，前前后后折騰不足三個月的時間。最讓這位患者遺憾的或許是至死他也沒有過上那種有療效感受的日子。更不幸的是，多吉美所致的不良反應他卻沒有錯過，幾乎沒有生命質量可言，無異于飲鴆止渴式的自殺。

以上兩個例子均為筆者親眼所見，所涉及的人和事沒有絲毫的演義成分。需要追問的是，在世界范圍或者在我國，類似這樣的病例到底發生過多少?？上覀儧]有這方面的數據，而有的是且大量的則是那些在藥商贊助下分子靶向治療藥獲得療效方面的文獻資料。即使追溯根源似乎也找不出誰對誰錯，最終的問題還是在于治愈癌的難度太大。

價格離譜，療效不穩

其實我們對癌癥的認識并不模糊，一些人明明知道癌如惡魔，不易對付，卻不甘罷休，又經不起那些花言巧語誘惑，而且由那些專業權威之口說出來的建議更是不好拒絕，尤其在絕望、無助時輕信有靈丹妙藥的存在也并不意外。另一方面，世上有些人總是善于把科學技術與商業巧妙融合，炒作概念，捕捉賺錢機會。分子靶向治療藥物的如此大規模的開發和應用大概能算這方面的典型。

不錯，分子靶向治療藥物的確是癌癥研究的方向，但現在并不是其最佳的實施時機，主要原因是這類藥價格高得離譜且療效不穩定，以我國的國情而論，顯然不宜普遍推廣。以肺癌分子靶向藥物治療為例，易瑞沙能否獲得療效理論上說主要取決于患者癌組織中有無相關基因突變，但問題是檢測技術同樣難以普及，故目前我國大部分醫師都是在不知患者基因有無突變狀態情況下使用此類藥，療效自然難以保證。另一方面，即使做了基因檢測，又由于體外檢測結果并非一定就能真正反映患者體內真實狀態，因此即使按部就班做基因檢測，往往對預測療效也是白搭。

一項對大宗晚期肺癌病例的對照研究結果證明了上述觀點，一組患者用易瑞沙，另一組為選擇傳統的化療，然而結果顯示，兩組在總生存率方面比較并無差別，即療效相當，無論患者癌組織中有無異常的基因突變都是如此。由此可見，即使檢測到有基因突變也不是決定選擇分子靶向治療藥的關鍵，而研究證明檢測基因突變量的高低才是最主要的，但這無疑增加了操作上的難度。

此外，一般而言聯合治療，即采用多種手段同時出擊治療癌癥所獲得療效應該優于單一方法，但并非一定如此。有研究發現：晚期肺癌患者在接受化療基礎上再聯合兩種分子靶向藥物——特羅凱和安維汀，結果顯示聯用靶向藥物一組患者的生存期不是延長反而縮短。

關于分子靶向治療還有更讓人失望的研究結果，只是有文獻可查的較少而已。2010年7月世界上最有影響的美國《臨床腫瘤學雜志》在線發表了3項分子靶向藥物聯合化療治療晚期胰腺癌的臨床研究，但無一顯示有效。前面提及的多吉美，其使用前提是肝功能正?；蚵杂袚p失的肝癌，即使有效也只是延長患者生存期僅在兩個月左右，而對有肝功能損傷嚴重的患者不主張使用，否則結果適得其反。另有從2013年5月召開的美國臨床腫瘤學年會上傳來的消息稱：安維汀，這種在全世界應用范圍最廣、患者人數最多的分子靶向治療藥物，有研究發現其治療顱內惡性腫瘤結果無效。

美國同樣也是分子靶向治療藥的受害方，目前已受不了這類藥的高額支付并已出臺許多政策限制對其盲目濫用。2011年11月，美國食品藥品管理局不顧癌癥患者及家屬反對，痛下決心，將安維汀這一最熱銷的靶向治療藥物從治療乳腺癌的醫保支付范圍中剔除，原因在于其價高、療效有限且副作用大。英國的癌癥專業權威機構在這方面也有相應動作，已決定廢止將安維汀用于治療卵巢癌。而我國至今尚無這方面報道，現狀是無視國外同行的反思，還在繼續擴大分子靶向治療藥物的應用范圍和患者人數。

至于分子靶向治療藥物為何有如此廣泛影響，我想原因無非在于這類藥可獲得高額利潤。除以上提及的幾種外，還有格列衛、愛必妥、赫賽汀、美羅華、希羅達和萬柯等一大批分子靶向治療藥在世界范圍都得到了廣泛應用。近期又有一批獲得了美國FDA進入臨床使用的批準，如治療前列腺癌的Provenge、黑色素癌的Yervoy和肺癌的Crizotinib等；尚有長長一串還在處于開發或等待審批階段。

安維汀在美國用于治療結腸癌僅一年的費用為10萬美元，治療晚期前列腺癌的Provenge竟高達9.3萬美元，Yervoy更是讓人咋舌，一個療程用藥4次三個月耗資達12萬美金。但讓人看不懂的是同樣是工業化產品，靶向藥物價格為何不是隨種類或產量增加下降，反而節節攀升。讓患者及其家屬拿出的是大把的真金白銀，得到的僅僅就是幾周或數月的生存期延長，甚至有可能不是延長反而縮短，且沒有考慮生活質量，這值得嗎？針對這一怪圈，一位美國衛生經濟學專家尖銳指出：動輒花幾萬、幾十萬美金，這樣的治療僅能為病人延長短暫的生命，無論從經濟角度，還是從道德層面考量都站不住腳。

雖然分子靶向藥物的療效還不能肯定，而由此帶動藥企大鱷盈利大幅上升則十分明顯。有人做過統計，在2012年全球最熱銷的15種藥中就有3種為分子靶向治療藥物，分別為赫賽汀排名第8，安維汀第9，格列衛第14。這不由得讓我想起默克公司創始人喬治·默克曾說過的話，“藥物為人類而生產，不為追求利潤而制造。”問題是實際到底如何？

靶向治療，劍指何方

可以說在癌癥病因和發病機制尚未完全闡明之前，根本不會有什么有效手治療段可言。再者，癌癥一旦發現為晚期，似乎一切都晚了，什么方法，包括分子靶向治療藥同樣難以奏效。然而，分子靶向治療卻自詡以引發癌癥發病本質的分子為攻擊目標，這一理論顯然站不住腳。再者，既然為靶向治療，目標應當專一，但實際中卻不斷有新的靶向藥問世。

多數學者認為手術、放療和化療目前仍然是治療癌癥最有效手段，三者同樣都以癌（當然包括癌組織細胞中的分子）為攻擊目標，理所當然屬靶向治療范疇。手術的優勢在于其可以將原發部位的癌組織和已浸潤或轉移至局部的病灶一同切除?；焺t可以像撒網一樣將術后殘留或因擴散而不能手術的癌組織（當然也包括其細胞中的分子）捕殺。放療，尤其是先進的適形調強和質子放療技術則有精確、安全方面的獨特優勢。三種常用方法雖有各色各樣的不良反應，但療效客觀、無可置疑。

目前國內外有不少學者試圖改變傳統治療癌癥模式，通過使用分子靶向藥物將癌癥治療演變成像控制高血壓和糖尿病那樣。但癌不是高血壓和糖尿病，因此即使采用同樣方法治療但不一定得到同樣的效果。試想：面對兇猛如狼似虎的癌，無刮骨療毒之氣概，還想左右逢源，不出重拳，怎能將其降服？

不可否認，癌組織細胞中的一些分子的變異在癌的發生中起重要作用，但我們至今對涉及其中許多環節和機制依然還是知之甚少。癌與結核、潰瘍和傷風感冒這類由單一病因引起的疾病不同，涉及因素多且相互關系復雜。已有研究證據提示：不僅是癌基因、酶和蛋白中的分子，還有癌組織周圍的一些血管、纖維和基質組織結構也與癌發生、發展密切相關。而且，癌還可以隨其所處環境變化而變化以構建更適合自身生長的條件，因此要想制服癌癥并不是那么輕而易舉。理想的癌癥治療方法應該是對癌癥發生發展過程相關的所有成分都應納入攻擊范圍內并實施最全面、最徹底的圍剿，對人體損傷則不大，而分子靶向藥顯然不能滿足這一要求。原因有兩方面，一是其目標單一，即使多種靶向藥物聯合使用，相對于存在多靶點的癌組織所能起到的作用仍然甚??；再者，癌組織對這類藥同樣也可以產生耐藥性問題，因此作用不可能持久。

既然分子靶向治療藥用于治療癌還缺乏堅實的理論根據，那么自然就會在實際應用中出現這樣或那樣的問題。相比而言，我國在這方面所暴露出的問題更為嚴重，用一個“亂”字概括并不為過。一些有研發能力的專業癌癥診療機構幾乎全成了國外藥制造企業實施新藥臨床實驗的跑馬場，在利益驅動下只得為別人做事，致使自主研發能力蕩然無存。

我國的藥物制造企業由于對開發投入過少，得到的自然就不多，以致造成目前此類藥物幾乎全部來自國外。少數醫務人員在使用分子靶向藥時并非以患者利益為先，任意擴大的適應癥，盲目用藥，加之外部監督乏力，致使這類藥在我國濫用現象十分普遍。而另一方面，這類藥在我國大多地方尚未能納入醫保報銷范圍，因此對大多數癌癥患者而言，根本無力承受使用分子靶向治療藥所產生的經濟負擔。

時下分子靶向治療尚未謝幕，有人又在變戲法似的翻新炒作個性化治療概念了，但實施起來同樣十分困難。癌既千差萬別，又復雜多變，憑借現有的技術不可能準確地把握每一癌癥患者的發病原因、發病機制的每一細節。