為什么H7N9更讓人擔心？

由中國病毒學家陳化蘭領導的研究小組揭示了有關H7N9的新特點。盡管研究仍有待深入進行，初步獲得的數據已足以使科學家相信，它比大名鼎鼎的H5N1更令人擔心。動物模型的研究結果表明，新病毒在哺乳動物之間水平傳播的潛力是非常大的，這意味著H7N9最終具有經空氣傳播的可能。

7月盛夏，流感的陰霾離開人們視野已經有一段時間。中國疾病預防控制中心的網站上，最后一次更新人感染H7N9禽流感疫情信息是兩個月前的事情了。在那個時候，中國內地一共報告了130例確診病例。

H7N9流感病毒2013年3月首次在人群中出現，來勢兇猛，讓人聯想到歷史上的大流感；入夏后又似乎消失得無影無蹤。

然而，病毒學家陳化蘭并不相信季節的因素已經讓H7N9病毒在人群中消失了。7月19日夜，在與南方周末記者的電話中，這位與禽流感病毒打了近20年交道的研究者說她對自己手上的數據感到“非常吃驚”和“非常擔心”。

“我們做流感研究的人，可以做出一個幾乎可以肯定的推斷，就是病毒在人體復制時發生了令人擔憂的突變。”她說。

在過去的幾個月中，陳化蘭帶領一個80人的團隊，對H7N9病毒進行了迄今為止最為系統的分析。他們在實驗室中發現，這種病毒能夠在雞中沒有癥狀地復制，并且它已然獲得了可在哺乳動物之間水平傳播的潛力。陳化蘭及同事對于H7N9病毒一系列的研究7月18日由《科學》雜志在線發表。

“它跟我們感染過的病毒都不一樣，我們體內沒有針對它的抗體。”陳化蘭說，“如果它獲得了在人與人之間水平傳播的能力，那么它引起流感大流行基本是可以肯定的。”

分離病毒

陳化蘭是中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所國家禽流感參考實驗室主任。在過去十年里，她都處于中國內地監測、確診和對禽流感進行病毒學研究的核心位置。

2013年3月31日，國家衛生和計劃生育委員會通報三例人感染禽流感病例，當時認為這是一種新型的禽流感病毒造成的。陳化蘭首先想到的就是要去看一看這種病毒存在于哪些動物體內。

于是，她與同事們到活禽市場、家禽養殖場、豬的屠宰場和家禽屠宰場采集了一萬多份樣品，這些樣品包括了活禽市場中的糞便和污水。采樣的地點分布在上海、安徽、江蘇等11個省和直轄市。所有樣品被拿回哈爾濱的實驗室里進行病毒分離。

從事這樣的工作，是多年之前的陳化蘭所想象不到的。她1969年出生于甘肅省白銀市，高考時并不如愿，被分配到甘肅農業大學學習獸醫。1994年進入哈爾濱獸醫研究所攻讀博士學位。

在導師的安排下，陳化蘭把研究方向確定為流感。“讀博那個時候我根本沒概念，我們也根本不關心人的情況，認為做的只是獸醫的事兒。”她說。

博士畢業后，陳化蘭到美國亞特蘭大的疾病控制與預防中心（CDC）從事博士后研究。陳化蘭在這里學到了許多實驗技術。在當年的實驗室主任坎塔·蘇巴拉奧（Kanta Subbarao）的記憶中，陳化蘭能夠非常有耐心地投入到十分消耗時間的實驗過程中去。

現在回想起來，陳化蘭認為自己假如當年沒有到這家世界上最先進的實驗室學習三年，今天仍然可能只會將目光放在研究一種病毒在雞和鴨中的傳播，而不會想到去研究其在哺乳動物和人類中的傳播潛力。

在H7N9的疫情中，陳化蘭保持了她一貫的、下苦功夫的科研風格。在短短33天的時間里，也就是到5月2日，她與同事們就分析完了一萬多份樣本。他們一共從中分離出了52株H7N9流感病毒。

同時他們選擇了其中具有代表性的病毒株進行了全基因組的序列分析，并將結果與人體內分離出的H7N9病毒的序列進行對比。結果顯示，人感染的新型H7N9流感病毒與同一時期存在于活禽市場上的H7N9禽流感病毒高度同源。

在國家禽流感參考實驗室的建議下，農業部和上海市政府關閉了上海的活禽市場，以切斷病毒傳播的來源。國家禽流感參考實驗室還向全國獸醫疾病控制部門下發了H7N9禽流感病毒的逆轉錄PCR診斷試劑盒，并提供了標準診斷抗原和血清。

為什么更易感染人

陳化蘭的研究并沒有到此為止。研究人員們選了兩株較早期分離的H7N9病毒做雞和鴨的實驗。他們發現，這些病毒在雞里面既能夠復制也能夠傳播，卻不引起發病。同樣的病毒在鴨子里面連復制都很困難，更談不上傳播。于是他們得到結論，可能雞對H7N9病毒更敏感一些，而不是鴨子。

不過，臨床數據顯示出病毒在人類中的另一種狀況：人類被H7N9病毒感染以后導致99%的住院率，死亡率超過20%。這種病毒對鳥類溫和，卻對人類非常兇險。這是為什么？陳化蘭和同事想要知道H7N9病毒是不是已經進化出了識別人類受體的能力。

陳化蘭的研究組考察了兩株從鴿子體內分離出的H7N9病毒，兩株從雞體內分離出的H7N9病毒，還有中國疾病預防控制中心提供的三株人體內分離出的H7N9病毒。結果顯示，所有這些病毒株都已經獲得了識別人類受體的能力。

“當時我們看到這個結果也是比較吃驚的。”陳化蘭對南方周末記者說，“這就是它比H5N1更容易感染人的原因。”

為了確切知道H7N9病毒在哺乳動物中的致病情況，陳化蘭的研究組又用小鼠做了一個實驗。他們一共用了六株病毒，其中三株來自禽類，另外三株來自人。發現禽類的病毒在小鼠里面能夠復制，但是一點癥狀都沒有，小鼠的體重持續地增加，沒有發病，沒有死亡。但是人的病毒都造成比較嚴重的發病，體重下降得厲害，其中一株可以造成小鼠高達30%的體重下降。

這樣的結果讓陳化蘭幾乎可以肯定，H7N9病毒已經在人體內發生了突變。

“有些小孩，抵抗力比較強，很快就把病毒清除掉了，這就剝奪了病毒進一步突變的機會。年齡大或體弱者，不能及時把病毒清除，病毒在體內復制的時間就比較長。你要是仔細看那些病例報道，就會發現發病持續兩三周的比較多，那么兩三周時間給了病毒長足的進化時間。”她解釋說。

能在豚鼠之間傳播

解決了一種流感病毒感染人的能力有多強之后，下一個自然而然的問題就是，它是否能夠在人與人之間平行傳播。這一直是科學家和公眾都最為關心的問題。

幾年前，在H5N1的陰霾籠罩人類社會的時候，科學家們極力想搞清楚的問題便是，它的基因經過怎樣的變化能夠獲得人傳人的能力。

一些人為此進行了在其他人看起來極具冒險性的研究。荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學醫學中心（Erasmus Medical Center）的榮·費奇（Ron Fouchier）及其同事在實驗室里對H5N1病毒的基因進行改造，讓其獲得了在哺乳動物間傳播的能力。美國威斯康星大學麥迪遜分校的流感研究者河岡義裕及同事也做了類似的研究。

2012年初，當這兩個小組想要在學術期刊上發表他們成果的時候，學術界出現了巨大的分歧。一些人認為，這樣的研究細節被公開，將會造成巨大的風險，甚至可能會被恐怖分子利用。“一次流行病，或是有意釋放具有傳播性的高致病性H5N1病毒，可以給這個準備不足的世界造成無法想象的災難。”反對者們在那時說。

但是在陳化蘭看來，全文發表那些研究是理所應當的選擇，這也是后來《科學》和《自然》雜志的實際做法。持這一態度的病毒學家們并不認為實驗室里的病毒能夠成為人類傳染病的病原。

美國哥倫比亞大學微生物與免疫學教授文森特·萊卡尼羅（Vincent Racaniello）接受美國網絡媒體“全球快報”時的說法很有代表性：“最后能夠感染人類并導致人際傳播的病毒，往往需要通過對自然發生的龐大基因重組、突變病毒庫的篩選過程，這是一個不同于我們在實驗室構建的重組群體。”他稱那些認為科學家可以制造出高度致命的病毒并用于生物恐怖主義的想法是“嚴重的自大表現”。

事實上，在費奇和河岡義裕從事他們研究的同時，陳化蘭也做了一個類似的研究，來查看H5N1病毒如何才能在人之間平行傳播。

她注意到自然界中分離的病毒已經部分具備了結合人類受體的能力。“我們選了那樣的病毒，去看看這樣的病毒去跟人的病毒重組以后，會產生什么樣的風險。”她說。

陳化蘭等人在實驗室里用H5N1和H1N1構建了127株重組的病毒，并在豚鼠中測試了這些病毒的傳播能力，發現多種基因重組可讓H5N1病毒變得能夠在豚鼠之間傳播。

這項研究在2013年5月2日由《科學》雜志在線發表。費奇后來在接受《科學》雜志采訪時說，自己也有同樣的研究思路，但由于種種原因無法實踐，其中之一就是沒有足夠的經費支持他與13個合作者一起工作兩年，只為發表一篇論文。

就像費奇當年的遭遇一樣，陳化蘭的這項研究也免不了遭到質疑。“都不能說是爭議了，而是攻擊性的語言。”陳化蘭說。不過她并不以為意，因為在她看來，那些質疑者并非真正了解病毒學。

H5N1的問題還沒有完全解決，H7N9就來了。區別在于，H7N9已經不需要科學家在實驗室里去探討什么樣的突變或重組可以使其在哺乳動物之間傳播。

可能經空氣傳播

陳化蘭選擇了五株H7N9病毒來感染雪貂，這些病毒來自雞、鴿子和人。在病毒學家想要查看一種病毒是否有人傳人潛力的時候，他們常常會選擇雪貂這種動物來做實驗。雪貂具有和人一樣的呼吸道上皮細胞特點。

他們發現，其中四株都可以在雪貂間傳播，只是效率有高有低，速度有快有慢。“其中有一株來自人類的病毒能夠通過呼吸道飛沫在雪貂間傳播。這是讓我們非常吃驚也非常擔心的數據。”陳化蘭對南方周末記者說。

“從動物模型來看，這一株病毒在哺乳動物之間水平傳播的潛力是非常大的。”陳化蘭繼續說。這一發現提出了H7N9病毒在人與人之間最終會有經空氣傳播的可能性。

在2013年5月份發表的一項研究中，包括香港大學病毒學家管軼在內的國際研究組已經發現H7N9病毒在雪貂之間經直接接觸可以傳染。他們同時指出，這種病毒一旦獲得了人傳人的能力，那么大規模的擴散可能就會發生。

不過呼吸疾病專家、中國工程院院士鐘南山針對陳化蘭的研究對媒體稱，實驗室的研究不等于是流行病，人傳染必須要有流行病的資料才能夠證實，而自H7N9出現以來尚無確切的人傳人病例。

令陳化蘭擔心的是，盡管現在我國對于發現感染流感的禽類采取非常嚴格的措施，但是病毒在自然界中還有沒有仍然是一個未知的問題，因為即便禽類感染，也可能不表現出癥狀。監測人員也不可能去檢查每一只雞和每一只鴿子。

“對人也是這樣，對于體魄健壯的感染者可能不當回事就過去了，但是在感染過程中也有可能傳染給別人了。病毒在別人身上可能還會再復制。”陳化蘭說，“我的建議是，應該密切監測在自然界中的H7N9病毒，尤其是在人里面的病毒。”

就在陳化蘭與南方周末記者通電話的第三天，也就是7月21日，河北報告新確認一例人感染H7N9禽流感病例，患者確診時已經出現多器官衰竭。兩個月來逐漸淡出公眾視野的H7N9似乎在提示人們它還沒有離去。