細胞里的“物流”機制

在新陳代謝過程中，細胞是如何將大量物質進行分揀、包裝并送貨的，三位諾貝爾獎獲得者發現，問題的關鍵在于囊泡運輸系統。

在顯微鏡下，神經元看起來就像是紙張被揉皺又攤開后的細小褶皺，它們之間靠突觸進行溝通，而這正是人腦能夠運行的基礎。美國斯坦福大學的神經科學家托馬斯·蘇德霍夫(Thomas Südhof)的研究興趣就是搞清楚神經元之間的“通訊”是如何進行的。

2013年10月7日，諾貝爾獎網站把電話打到蘇德霍夫的手機上時，他正在西班牙的路上開車，當天下午他要到巴埃薩去做一個學術報告。他起初以為是同行打來電話給他指路，于是就把車開進一個停車場去接電話，沒想到這是來自瑞典的電話。

在此之前，諾貝爾獎網站的工作人員把電話打到蘇德霍夫家里去，但他不在家。電話響了三遍，他的太太陳路才決定下樓接聽，她還以為是哪個搞不清時區的中國親戚打來的。

瑞典皇家科學院宣布把2013年的諾貝爾生理學或醫學獎頒給三名在“細胞物質運輸”研究上做出突出貢獻的科學家——美國的詹姆斯·羅斯曼(James Rothman)和蘭迪·舒克曼(Randy Schekman)，及出生于德國的托馬斯·蘇德霍夫(Thomas Südhof) 。

蘇德霍夫雖然沒有與其他兩位一起工作過，但他們三人共同解決了生物學的一個重大問題，即“細胞如何在新陳代謝過程中將大量物質進行分揀、包裝并在正確的時間送到正確的地點”。這三位諾貝爾獎獲得者已經向人們展示，問題的關鍵在于細胞內存在的囊泡運輸系統。

身體里的物流網絡

與現代社會發達的物流網絡可以將貨物準確地送至千家萬戶一樣，細胞內也需要一個類似的運輸系統將細胞產生的分子，如激素、神經遞質和細胞因子等運輸到細胞內的其他地方或轉運出細胞。

早在40年前，著名細胞生物學家、諾貝爾生理學或醫學獎得主喬治·帕拉德（George Palade）就在電子顯微鏡下發現了細胞內的運輸網絡。他發現細胞內存在一種膜包裹形成的微型小泡也就是囊泡。這些囊泡能夠帶著細胞貨物穿梭于各細胞器間，或是與細胞膜融合將貨物釋放到細胞外去。囊泡的存在能夠有效地防止不同類型、不同去處的細胞貨物混雜在一起。

該發現很快被大多數科學家所接受，然而隨之而來的是一個更復雜的問題，即“這些囊泡如何知道何時在哪里交付貨物”。

1976年，美國加州大學伯克利分校的舒克曼建立了一個實驗室，開始采用一種不同尋常的方法探究這一問題。以酵母為模式動物，試圖研究細胞內物質運輸系統的機制。那個時候，一些同行認為他這個研究是一個“愚蠢的決定”。

通過基因篩選，他發現一株運輸系統有缺陷的酵母細胞，這種細胞中的囊泡堆積在細胞內的某些部位，好像物流網絡癱瘓造成貨物堆積一樣。他發現某些遺傳基因的突變造成了該酵母細胞的缺陷。

以這些基因為突破口，又經過10年的研究，舒克曼鑒定出了三類在不同階段調控囊泡運輸的基因，從而為物質運輸系統的機制提供了一套新的見解。

最早的時候，舒克曼在酵母上的研究不但被一些人認為是愚蠢的，而且還是常常不被看好的基礎研究。不過，他的研究后來被證明極具價值。在1980年代和1990年代，許多藥物的研發得益于他對酵母的研究。直到今天，全世界三分之一的胰島素也都是從酵母中來的。

與舒克曼同一時期，當時還在斯坦福大學的羅斯曼也建立了自己的實驗室，他利用哺乳動物細胞進行類似的實驗。他發現了一種影響細胞物質運輸的蛋白，而編碼該蛋白的基因與舒克曼在酵母中發現的突變基因相對應，這意味著囊泡運輸系統有著共同的演化起源。

除此以外，羅斯曼還發現了一個蛋白復合物，它能使囊泡與目的地的膜系統進行對接和融合。為了確保貨物被交付到精確的位置，它們只會以特異性的方式進行結合。該發現闡明了囊泡如何轉運至目標的機制。

這些發現早就讓舒克曼和羅斯曼成為諾獎的熱門人物。在2002年，他們獲得了美國的拉斯克獎。有很多這個獎項的獲得者隨后還會獲得諾貝爾獎，因而它常常被當成某種“指針”。這兩位生物學家也不例外，他們在內心當中都期待著能在某一年的10月份接到來自斯德哥爾摩的電話。

在一份新聞材料中，加州大學伯克利分校描述稱，每一年，在那個令人期待的早晨來了又去、唯獨沒有瑞典電話的時候，舒克曼和羅斯曼就會互通電話。舒克曼會借用電影中的說法，把這一天稱為“土撥鼠日”。在電影《土撥鼠日》中，主人公每天都會重復相同的故事。

這樣的日子重復了十年。2013年10月6日晚上，舒克曼從德國領了一個獎回到家，那是德國在生物化學領域的最高獎之一。躺下沒幾個小時，他就聽見太太抱著電話對他喊：“來電話了！來電話了！”這一年，瑞典終于來電話了。“我的天哪。”舒克曼說這是他的第一反應，“我的第二反應也是這個。” 

“不可能的”研究

在羅斯曼剛剛進入這個研究領域的時候，他的研究思路也像舒克曼那樣不被看好。他把蛋白質在亞細胞水平的活動當作機器一樣看待。在研究中，他把哺乳動物細胞中與物質運輸相關的各細胞成分分離出來，在細胞外分別研究這些不同的成分對物質運輸的影響。

那個時候，一些有地位的生化學家認為“無細胞”的研究方法具有重要性，但他們并不認為對于細胞物質運輸也可以采取這種方法。

“吉姆（詹姆斯昵稱）有勇氣去嘗試，也有能力成功，這個大膽的做法革新了整個領域。”耶魯醫學院院長羅伯特·阿爾伯恩（Robert Alpern）在羅斯曼獲獎后的新聞會上說。

三名獲獎者各自有他們獨辟蹊徑的地方。蘇德霍夫于1986年在美國西南醫學中心建立了自己的實驗室并著力于神經元的研究。當時的許多神經科學家致力于研究神經元與學習、記憶之間的關系，而蘇德霍夫則另辟蹊徑地研究神經元之間的信號傳導。

得益于羅斯曼和舒克曼發現的機制，當時的科學家已經清楚包含有神經遞質的囊泡會通過與神經元外膜融合將神經遞質釋放到胞外。然而，這些囊泡只有在需要向相鄰的神經細胞傳遞信號時才將神經遞質放出。這種精確控制是如何做到的呢？這是個不好回答的問題。

蘇德霍夫在研究中發現，神經元產生的囊泡表面有一種結合蛋白，該蛋白只有在鈣離子定向流動時才能與細胞膜表面的另一種蛋白結合，從而促進囊泡與細胞膜融合釋放出神經遞質。這項研究揭示了囊泡運輸的時間精度是如何被調控的。

瑞典皇家科學院評論說，三位諾貝爾獎得主發現的囊泡運輸機制不僅解決了細胞生理學上一個重大的問題，更促進了科學家們對許多疾病的認識和研究。例如，調節血糖水平的胰島素需要在正確的時間和正確的地點釋放至血液中，而囊泡運輸系統的缺陷會阻礙胰島素的釋放并造成糖尿病。該系統的缺陷還會引起其他神經和免疫系統的疾病。

不過，在蘇德霍夫看來，實驗室里的研究與疾病治療之間的鴻溝仍然十分巨大。他在家中接聽一家媒體的電話時說：“不是因為缺乏努力，而是因為問題太讓人望而卻步了。”他指的是腦疾。“我認為我們的工作為這個巨大的問題做出了一點點貢獻。我相信這最終會讓治療方法出現的。”